[发明专利]一种6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法

说明书

本发明具体涉及一种通过分子内7‑endo Heck型环化反应合成6‑芳基‑2,3,4,5‑四氢噁庚因‑3‑醇衍生物的新方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。七元环杂环广泛存在于天然产物和药物活性分子中，例如(+)‑isolaurepan,doxepin和hemibrevetoxin B等，近年来，关于合成含有噁庚因骨架结构的新方法引起了化学工作者们的广泛关注。通过进一步修饰，可以有效地将噁庚因骨架结构转化为各种类型的天然产物和药物分子，因此，发展新的噁庚因分子骨架结构的合成方法具有重要意义。本发明利用廉价易得的环氧化物和苯乙烯类化合物所合成的反应底物，在过渡金属钯的催化作用下高效构6‑芳基‑2,3,4,5‑四氢噁庚因‑3‑醇衍生物，产率较高。为简捷、高效地构建噁庚因类化合物提供了一种新的方法。

技术领域

本发明具体涉及一种制备6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术

七元杂环是众多有价值的天然产物和现代药物的核心框架之一，近年来，具有七元氧杂环结构的化合物引起了化学工作者们的广泛关注。研究开发构建七元杂环的新方法学无论在学术上还是工业上都非常重要。然而，在合成有机化学中，如何高效和选择性地构建中型环始终是一项具有挑战性的任务，特别是经历自由基过程的转化。据我们所知，目前endo-trig型烷基Heck反应仍然非常少见，通过钯自由基过程构建七元环的反应仅有Gevorgyan课题组报道的一例（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 17926）。因此，发展新的钯自由基反应来高效合成七元环分子骨架，对药物合成和药物研发的发展具有非常重要的实际意义。

发明内容

本发明创新地提出了一种价廉高效制备6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物的新方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地合成一系列四氢噁庚因衍生物。

如图1所示，本发明专利以环氧化物衍生物1为反应原料，在金属钯和三乙胺氢碘酸盐的催化剂作用下，在反应溶剂中进行反应，合成6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物2。

其中，R¹是氢、甲基；R²是氢、苯基；R³是氢、4-氟、4-氯、4-氰基、3-甲氧基、3-苄氧基、3-氰基。R¹、R²、R³不仅仅局限于上述基团。

本发明中，所述的反应原料1的的用量为0.2 mmol。

本发明中，所述的催化剂是四(三苯基膦)钯，用量为原料1的10 mol%。

本发明中，所述的配体是(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷二茂铁乙基二叔丁基磷（CAS号：155830-69-6），用量为原料1的20 mol%。

本发明中，所述的三乙胺氢碘酸盐的用量为原料1的20 mol%。

本发明中，所述的溶剂是甲苯，溶剂用量为2毫升。

本发明中，所述的反应温度是130^oC。

本发明中，所述的反应时间是9小时。

具体地，本发明合成方法是向10mLSchlenk反应管中，加入反应原料1（0.2mmol），催化剂（10mol%），配体（20mol%），三乙胺氢碘酸盐Et₃N·HI（20mol%），抽真空换氮气，加入2mL溶剂，在室温下搅拌5分钟，然后在130^oC下搅拌反应9小时。TLC检测反应进程，反应完毕后，直接向体系中加入粗硅胶，真空旋去溶剂，柱层析纯化，分离得到6-芳基-2,3,4,5-四氢噁庚因-3-醇衍生物2。