[发明专利]一种多功能中空铈纳米颗粒及中空铈纳米复合物载药体系的构建和应用

说明书

发明名称：一种多功能中空铈纳米颗粒及中空铈纳米复合物载药体系的构建和应用技术领域：先进纳米复合材料与技术领域摘要内容：本发明引入一种多功能中空铈纳米纳米颗粒及其复合物载药体系的构建和应用。由于铈纳米颗粒具有优异的模拟酶活性，为提高其在肿瘤治疗上的应用，开发中空的铈纳米颗粒作为药物递送平台。采用一锅水热法制备中空铈纳米颗粒，合成原料易得，方法简单迅速，能够实现对中空铈纳米颗粒中空程度的精确控制，可用于工业化生产，且产物具有强大的仿生酶活性；构建的中空铈纳米复合物载药体系稳定性良好、保持仿生酶活性，改善药物水溶性和药效问题，并且响应肿瘤微酸环境选择性供氧，提高光动力疗效。

技术领域：

本发明涉及一种在临床上治疗实体肿瘤的纳米材料的制备方法及应用，尤其是基于一锅水热法合成的仿生中空铈纳米颗粒，并对其进行表面生物学修饰构建纳米载体形成中空铈纳米复合物，装载治疗药物构建载药体系实现可视化追踪，发挥强大的光动力治疗肿瘤效果。本发明所报道的合成方法，能够实现对中空铈纳米颗粒中空程度的精确控制，且产物具有强大的仿生酶活性；构建的中空铈纳米复合物载药体系稳定性良好、保持仿生酶活性，改善药物水溶性和药效问题，并且响应肿瘤微酸环境选择性供氧，提高光动力疗效；合成原料易得、方法简单迅速，能够实现大批量生产。属于先进纳米复合材料与技术领域。

背景技术：

乳腺癌仍然是威胁人类健康主要的恶性肿瘤之一。为了实现有效的治疗，铈纳米颗粒的癌症治疗策略近来引起研究者广泛关注。铈纳米颗粒作为一种经典的无机纳米材料，表面存在铈氧化还原态。基于不同的价态比，它们具有强大的模拟酶活性，例如模拟超氧化物酶、过氧化氢酶以及氧化磷酸酶等，因而被称为“仿生酶”、“纳米酶”。但是应用铈纳米颗粒需要克服一些障碍：许多活性药物和功能性小分子在载体表面吸附能力较弱，例如FDA批准的光敏剂二氢卟吩e6；此外，即使化学共价结合也不利于负载和释放药物，反而可能会导致药效降低甚至失活。

但是幸运地是，基于铈纳米颗粒的基本属性，开发中空铈纳米颗粒可以作为解决上述问题的有效选择。由纳米级壳层和内部空隙组成的中空铈纳米颗粒结构因其高比表面积、大孔体积、低密度和高承载力等特性而备受关注。中空铈纳米颗粒的纳米壳层具有高渗透性、低扩散阻力。现如今中空纳米材料传统的合成方法主要有模板辅助法、自模板策略、自组织形成等，虽然制备方法较多，但是这些方法操作繁琐、耗时，需要多步反应，并且难以掌握空心程度。曾有研究者合成了具有磁性和等离子体性能的空心二氧化铈球；此外，也有报告制备高效中空二氧化铈中空催化剂的策略。尽管这些研究表明可以成功地合成相应的中空结构，但是它们的纳米尺寸效应和模拟酶活性基本丧失。所以亟待开发一种简便的合成方法，并发挥其模拟酶活性。近年来由于中空铈纳米颗粒独特的化学生物学特性，其在抗菌、青光眼治疗等生物纳米医学领域中发挥了一定的作用。但是，关于中空铈纳米颗粒在肿瘤领域的应用研究甚少。另外，利用中空铈纳米颗粒来响应肿瘤pH和过氧化氢从而选择性提供氧气，增强氧依赖性光动力治疗的策略尚未发现。

在确保功能酶活性的前提下，由于其表面生物学修饰困难，中空铈纳米颗粒在生物医学领域的进一步发展始终具有挑战性。受化学性质启发，腺嘌呤核苷三磷酸是具有疏水性芳族基团和带负电荷的亲水性残基的两亲性分子；生物相容性的腺嘌呤核苷三磷酸可作为增溶剂，以改善纳米材料的溶解性。此外，先前文献报道铈纳米颗粒可模拟氧化磷酸酶催化腺嘌呤核苷三磷酸的去磷酸化从而发挥生物效应。然后基于我们先前的发现，双膦酸基团可以有效地实现纳米铈的修饰。同时，由于多磷酸盐基团的结构，腺嘌呤核苷三磷酸与金属离子具有很强的螯合作用，比如铈离子。最后，在肿瘤微环境周围腺嘌呤核苷三磷酸水平显著增强，可利用P2嘌呤能受体介导癌症的各种生物学效应。综上，考虑将腺嘌呤核苷三磷酸应用于多功能中空铈纳米颗粒中，发挥其在肿瘤治疗中潜在的应用价值。

二氢卟吩e6是一个FDA批准用于肿瘤光动力治疗的光敏剂，但是它是水不溶性药物，因此在一定程度上限制了其广泛使用。为了解决其水溶性问题，尝试利用静电相互作用将其载入中空二氧化铈纳米颗粒的空腔内，在不改变药物分子性能的前提下从而更好地改善其水溶性，有望产生更好的药理作用及实质的临床改善。