[发明专利]具有PDE4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途有效
| 申请号： | 202010999493.X | 申请日： | 2020-09-22 |
| 公开（公告）号： | CN111925313B | 公开（公告）日： | 2021-06-25 |
| 发明（设计）人： | 王永广;常俊美;贾冰洁;苏小庭;戴信敏 | 申请（专利权）人： | 纳兰迦（上海）生物医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/44 | 分类号： | C07D209/44;A61K31/4035;A61P37/00;A61P29/00;A61P43/00;A61P19/02;A61P19/06;A61P19/00 |
| 代理公司： | 南京灿烂知识产权代理有限公司 32356 | 代理人： | 赵丽 |
| 地址： | 201206 上海市浦东新区金海路*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 具有 pde4 抑制 活性 化合物 制备 方法 组合 用途 | ||
1.一种具有式12结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括：
中间体11a的合成：将40.4g、200.0mmol的化合物1a，30.2g、200.0mmol的3-溴丙酰胺和33.1g、240.0mmol的碳酸钾溶于500mLDMF中，升温至60℃搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加500mL水淬灭反应，用500mL的乙酸乙酯提取2次，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体42.6g，收率78.0%；
中间体11b的合成：将38.2g、140.0mmol的化合物11a溶于400mLTHF，-78℃加入168.0mmol的正丁基锂，搅拌反应2小时，保温下加入280.0mmol的二氧化硫四氢呋喃溶液，然后升至室温反应过夜，冰浴下加入22.5g、168.0mmol的SO2Cl2，然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，用300mL的甲基叔丁基醚提取2次，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体29.5g，收率72.0%；
化合物12的合成：将1.5g、5.0mmol的中间体11b，758mg、7.5mmol的三乙胺，1090mg、5.0mmol的化合物2a置于30mL二氯甲烷中，室温搅拌反应8小时，TLC监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率58.9%，ESI(+) m/z=476.2，其中化合物12的IC50＜50nM。
2.一种具有式13结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括：
中间体11a的合成：将40.4g、200.0mmol的化合物1a，30.2g、200.0mmol的3-溴丙酰胺和33.1g、240.0mmol的碳酸钾溶于500mLDMF中，升温至60℃搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加500mL水淬灭反应，用500mL的乙酸乙酯提取2次，有机层干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得到类白色固体42.6g，收率78.0%；
中间体11b的合成：将38.2g、140.0mmol的化合物11a溶于400mLTHF，-78℃加入168.0mmol的正丁基锂，搅拌反应2小时，保温下加入280.0mmol的二氧化硫四氢呋喃溶液，然后升至室温反应过夜，冰浴下加入22.5g、168.0mmol的SO2Cl2，然后室温搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，用300mL的甲基叔丁基醚提取2次，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体29.5g，收率72.0%；
化合物13的合成：将1.5g、5.0mmol的中间体11b，758mg、7.5mmol的三乙胺，720mg、5.0mmol的化合物3a置于30mL二氯甲烷中，室温搅拌反应8小时，TLC监控反应，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率64.8%，ESI(+) m/z=402.1，其中化合物13的IC50＜50nM。
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