[发明专利]一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种含氮杂环六肽前体的组合物，以及所述组合物用于制备式III化合物的用途。

本申请为201510859655.9的分案申请，原申请的申请日为2015年11月30日，发明名称为“一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途”。

技术领域

本发明属于医药制备和药物分析领域，涉及一种卡泊芬净前体化合物纽莫康定B0与结构类似物的组合物及其制备方法，以及利用该组合物制备卡泊芬净的方法。

背景技术

纽莫康定B0，如式Ⅰ所示，是由微生物发酵产生的次级代谢产物，具有环状的六肽结构，一般用于作为合成卡泊芬净(式Ⅲ所示)的原料，其制备方法公开于若干文献中，如美国专利US5194377、US5202309和US6610822。

按照纽莫康定结构中脯氨酸上取代基的不同，主要分为三类：A0、B0、和C0。B0苏氨酸上取代基的不同，又会形成与其结构极为相似的丝氨酸类似物，式II化合物。

在发酵制备式Ⅰ化合物过程中，相应会产生纽莫康定A0、C0和丝氨酸类似物(结构如式Ⅱ所示)等一些杂质。纽莫康定A0、C0通过萃取、沉淀、大孔吸附树脂层析、制备型正相色谱等方法进行分离纯化，其专利WO2004042350A2，WO0220618A1，WO2005066323A1等对分离纯化方法进行了描述。

WO0008197A1和美国专利US5378804对式Ⅱ化合物及其分离方法进行了描述。

式II化合物通过现有的分离纯化方法能够得到一定程度的去除，例如利用制备型正相色谱，但是效果并不很理想，最终获得的产物中式II化合物的含量依然很高(≥2.5％)。而且此方法有机溶剂使用量大，对环境污染严重，生产成本高，生产效率低，很难实现工业化大规模生产。

工业微生物和生物技术期刊(Journal of Industrial Microbiology andBiotechnology)第26期第216-211页(2001)描述了纽莫康定B0中含有的丝氨酸类似物式II杂质在后续的制备过程中会转化为卡泊芬净丝氨酸类似物杂质，从而导致终产物卡泊芬净的纯度降低。

在合成式III化合物的过程中，纽莫康定B0中所含的式II化合物可以通过例如下面反应转化为卡泊芬净丝氨酸类似物(式IV所示)：

J.Org.Chem.2007,72,2335-2343 233中也有相关描述。

CN102076707A中描述了利用中高压反相制备层析柱分离纯化含有式IV化合物的醋酸卡泊芬净，其中描述使用RP C18为填料，乙腈/醋酸溶液为流动相制备式IV化合物(丝氨酸类似物醋酸卡泊芬净)含量低的醋酸卡泊芬净。此工艺使用大量有毒有害的乙腈，生产成本昂贵，无法用于规模化工业生产。

CN102947327A中记载了在卡泊芬净中间体阶段利用正相硅胶制备层析柱分离去除中间体中含有的丝氨酸类似物。此纯化工艺需要使用大量溶剂、生产成本高，基本上不具备工业化生产价值。

杂质是指在任何活性药物成分(也称原料药，API)中不需要的，并且在极端情况下，甚至可能对正在接收含API的剂型治疗的患者有害的成分。