[发明专利]胰岛素样生长因子2在恶性肿瘤预后和治疗选择中的应用

说明书

胰岛素样生长因子2在恶性肿瘤预后和治疗选择中的应用。本发明公开了一种胰岛素样生长因子2(insulin‑like growth factor 2,IGF2)在恶性肿瘤的预后和治疗选择中的应用。发明人通过实验研究发现，IGF2高表达与肿瘤患者不良预后密切相关，还可用于提前判断肿瘤患者免疫治疗疗效；抑制IGF2信号传导可显著抑制肿瘤生长，逆转免疫治疗耐药。本发明有利于在临床实践中指导临床医生准确预测恶性肿瘤患者预后，判断恶性肿瘤免疫治疗的优势人群，精准判断病情变化，也有利于指导围绕此靶点开展的药物研发，并能依据其表达水平开展有效的靶向治疗，尤其是针对免疫治疗耐药患者开展的联合治疗，将为此类患者带来福音，可产生良好的社会效益和经济效益。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种胰岛素样生长因子2 (insulin-like growth factor 2,IGF2)在恶性肿瘤(如乳腺癌)的预后和治疗 选择中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病，寻找安全可靠的预后及治疗疗效判 断标志物及有效治疗靶点一直是医学界尤其是肿瘤领域工作者亟待解决的关键 问题[1]。当前应用于肿瘤诊断、预后及治疗疗效判断的标志物种类很多，方法 多样，判断标准不一，尚缺乏检测方便、结果可靠的有效标志物。

目前临床上常用的肿瘤诊断及治疗标志物如下：①诊断标志物如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、前列腺特异性抗原(PSA)和甲状腺球蛋白(Tg) 等。CEA表达可见于正常组织和良性肿瘤中，对肿瘤的疗效判断、病情发展监 测和预后评估是一个较好的肿瘤标志物，但特异性及灵敏度不高[2]。AFP主要 用于原发性肝细胞癌或性腺外某些生殖细胞肿瘤(如内胚窦瘤)的诊断和鉴别 诊断[3]。PSA是前列腺及其肿瘤的特异性标记[4]。Tg是一种确认转移性甲状 腺癌还是非转移性甲状腺癌的可靠标记[5]。②肿瘤细胞增生标志物，如Ki-67 及PCNA(增殖细胞核抗原)。高Ki-67及PCNA标记指数病人无病生存率及 总生存率明显下降[6,7]。③癌基因、生长因子与受体，如cerbB-2，几种肿瘤 系统有c-erbB-2的过表达扩增，报道最多的是乳腺癌，c-erbB-2过表达见于 25-30％的原发性乳腺癌病例。淋巴结阳性的乳腺癌c-erbB-2蛋白的过表达是预 后不良的重要因素[8]。另外如生长因子及受体表皮生长因子受体(EGFR)，EGFR 的表达与肿瘤进展有关。大约30％的乳腺癌表达EGFR，EGFR阳性病人的预 后明显差于EGFR阴性病人[9]。④预测治疗反应的标志物，如ER和PR，免 疫组化法检测ER、PR变化与乳腺癌病人预后密切相关，亦与其他公认的预后 因素，如肿瘤分级、倍体性及分期有关[10]。此外，耐药相关蛋白如P糖蛋白 (P-gp)等可见于高度固有耐药的肿瘤，可用于判断对传统化疗耐药反应[11]。 如上综述所见，有些标志物限定于特定肿瘤的诊断与治疗反应判断，尚无法开 发成有效的治疗靶点。有些标志物可以作为治疗的有效靶点，如c-erbB-2和 EGFR，已开发出针对性的靶向药物，但也受限于其在癌组织中的表达水平，仍 有很多患者无法使用。因此，寻找潜在可开发的诊疗靶点仍是一项重要挑战。

目前，随着肿瘤基础研究尤其是肿瘤免疫学研究的深入，靶向肿瘤免疫检 查点分子如程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)及其配体PD-L1 和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA4)等的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade,ICB)疗法革新 了现有肿瘤治疗方法，已逐渐成为治疗黑色素瘤、肺癌、结肠癌、肾癌及乳腺 癌等恶性肿瘤的有效手段，是目前肿瘤研究领域的热点。但目前只有少数患者 对现有免疫治疗有效，如免疫治疗效果相对理想的黑色素瘤，抗PD-1疗法的 反应率也只有30-40％[12,13]。因此，寻找免疫治疗耐药的潜在机制，并针对性 的开发有效逆转方法是目前肿瘤免疫治疗面临的难点。

参考文献：