[发明专利]含有吲哚满酮衍生物混悬液的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了含有吲哚满酮衍生物混悬液的药物制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及含有3‑Z‑[1‑(4‑(N‑((4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑甲基羰基)‑N‑甲基‑氨基)‑苯氨基)‑1‑苯基‑亚甲基]‑6‑甲氧羰基‑2‑吲哚满酮‑单乙磺酸盐的混悬液，含有该混悬液的胶囊药物剂型，制备该混悬液的方法及制备包含该混悬液的胶囊的方法。本发明制剂溶出效果好，且稳定性好，用药更安全。

本申请是申请号为201510112907.1，申请日为2015年3月13日，发明名称为“含有吲哚满酮衍生物混悬液的药物制剂及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有活性物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的混悬液制剂，含有该混悬液制剂的胶囊药物剂型，制备该混悬液制剂的方法，制备包含该混悬液制剂的胶囊的方法。

背景技术

3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐能够抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板介导生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，是一种多激酶抑制剂。作为一种激酶抑制剂，它可以持续阻断上述受体，具有良好的抗肿瘤作用，并能有效延缓肺纤维化进程。

混悬液是一种热力学不稳定的多相体系，影响混悬液性质的因素很多，在体系开发的过程中需要重点考虑。混悬液的粘稠度、增稠剂的种类以及制备工艺会显著影响混悬液混悬均匀性以及其中药物的溶出速度。混悬液的悬浮稳定性对药物的生产工艺及最终质量具有重要影响，药物的溶出速度直接影响药物在体内的生物利用度。

发明内容

本发明的目的是对于上述药物提供口服药物剂型，其在治疗所需的用量范围内具有充分的物理化学稳定性，并满足生物利用度的要求。

本发明提供的口服药物剂型，为软胶囊制剂。胶囊内容物为包含活性物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的混悬液。活性物质总量以重量计约为混悬液总重量的20％～50％，更优选25％～30％。

本发明所述的混悬液中包含载体、增稠剂和润湿剂。

优选的，所述的载体选自辛酸-癸酸甘油三酯、中链甘油三酯、精制玉米油、精制大豆油、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、油酸、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。更优选中链甘油三酯。所述载体总量以重量计约为混悬液总重量的10％～45％，更优选15％～30％，最优选15％-20％。

优选的，所述的增稠剂选自单油酸甘油酯、羊毛脂、二氧化硅、虫蜡、蜂蜡、可可脂中的一种或几种；更优选可可脂。所述增稠剂总量以重量计约为混悬液总重量的5％～30％。更优选5％～20％，最优选12％-13％。当可可脂重量为混悬液总重量的12％-13％时，本发明制剂的溶出速度及溶出度显著提高。

优选的，所述的润湿剂选自选自聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂中的一种或几种。更优选磷脂。所述润湿剂总量以重量计约为混悬液总重量的0.1％～5％，更优选0.1％～1％。

本发明的另一目的还在于提供制备混悬液的方法。包括将活性物质与辅料混合后研磨均匀。为了防止混悬液冷却后结块，在制备过程中应先将增稠剂与部分载体按一定比例预混均匀。预混的增稠剂与载体的比例为1:1～2:1，优选3:2。

本发明的另一目的还在于提供一种包含胶囊壳与内容物的药物制剂，胶囊内容物为上述混悬液。所述的胶囊制剂为软胶囊。

本发明的另一目的还在于提供所述胶囊制剂在治疗过度增殖性疾病如癌症、免疫性疾病或纤维变性疾病中的用途。