[发明专利]一种改进的伏立康唑消旋体制备方法

说明书

本发明涉及一种改进的伏立康唑消旋体制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮与4‑(1‑溴代乙基)‑5‑氟‑6‑氯嘧啶在锌粉、铅粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R‑1；(2)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R‑1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7‑9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得；(3)伏立康唑消旋体用1R‑(‑)‑樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。本发明制备方法避免碱降解发生、减少杂质；同时该制备方法不用处理R,S/S,R‑1盐酸盐，可直接反应，同时后处理无需进行萃取等操作，具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种改进的伏立康唑消旋体 制备方法。

背景技术

伏立康唑为氟康唑衍生物，由美国辉瑞公司研发并于2002年在 美国首先上市的第二代三唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性 或慢性深部真菌感染，是治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，并具有抗 菌谱广、抗菌效力强、安全性好、高效低毒等优点。随着国内医院、 ICU对抗真菌药临床需求的迅速增长，伏立康唑及其制剂仍具有巨大 的市场潜力，优化其制备工艺提高药品质量并降低生产成本具备产业 价值。

伏立康唑为手性药物，分子中含有两个手性中心，四个光学异构 体，其中，2R,3S/2S,3R消旋体的抗菌活性为2S,3S/2R,3R消旋体的 200倍以上。单一光学纯异构体2R,3S构型(伏立康唑药用构型)与 2S,3R构型相比，对曲霉菌的抑制活性更高，抗菌谱更宽。临床上使 用的活性成分(API)为2R,3S构型异构体，即伏立康唑。

伏立康唑的合成方法均以2R,3S/2S,3R消旋体为关键中间体，以 1R-(-)-10-樟脑磺酸为手性拆分试剂，成盐拆分得到伏立康唑。伏 立康唑消旋体的制备工艺改进成为伏立康唑工艺改进的关键。

文献1(Organic Process ResearchDevelopment.2001,5: 28-36)公开了一种伏立康唑消旋体的制备方法，该方法以R,S/S,R- 1游离态为底物，以钯碳作为催化剂，用氢气为氢源进行氯原子脱除， 制得伏立康唑消旋体。

该方法以化合物R,S/SR-1盐酸盐为底物，先进行游离、脱盐、 萃取、浓缩后，制得游离态R,S/SR-1，再用甲醇或乙醇溶解，加入钯 碳催化剂和一定量的醋酸钠，通入氢气进行反应，制得伏立康唑消旋 体。该方法所用底物R,S/S,R-1盐酸盐为上一步骤Reformatsky偶联 的反应产物，Reformatsky反应体系非常复杂，反应液中除了残余的 中间体、还有大量非对映体产生，成盐可以去除绝大部分杂质和非对 映异构体，产物R,S/S,R-1盐酸盐成为脱氯工艺必须采用的底物。为 增加底物的溶解性和钯催化剂的催化活性，在脱氯之前，先将盐酸态 制成游离态，再催化氢化，该方法包括溶解、游离、萃取、浓缩等步 骤，且大量使用二氯甲烷或乙酸乙酯等溶剂和干燥剂，增加了能耗和 无效消耗，存在收率低和脱氯过程中使用氢气而增加的工艺危险性的 缺陷。