[发明专利]氟雷拉钠晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了氟雷拉钠晶型及其制备方法，本发明的氟雷拉钠晶型A，其使用Cu‑Kɑ辐射，以2θ角度表示的X‑射线衍射图谱中：在约5.150°、10.490°、14.620°、15.890°、19.450°、21.300°、21.950°、22.239°、26.760°、29.360°处有衍射峰，该晶型的氟雷拉钠纯度高、质量稳定。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是氟雷拉钠晶型及其制备方法

背景技术

氟雷拉纳(Fluralaner)，是最新上市兽药Bravecto(咀嚼片)的活性物质， 一种新的内吸性杀虫剂和杀螨剂，适用于治疗狗身上的虱子及跳蚤。于2014年 4月在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国上市，此咀嚼片是最早并且是 唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。2016年7月美国FDA 批准了默克公司申请的(Fluralaner外用溶液)用于治疗猫和狗身上 的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。

氟雷拉钠的药物成分为R和S构型的混合物，该化合物CAS号：864731-61-3； 化学分子式：C₂₂H₁₇C_l2F₆N₃O₃；相对分子质量：556.29，化学名称为4-[5-(3， 5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2， 2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺。

新型异唑啉类驱虫剂氟雷拉钠，是一类很有效的杀虫活性化合物，它通过干 扰γ-氨基丁酸(GABA)门通道发挥作用导致神经系统过度兴奋而死亡。作为新型 的高效GABA控氯离子通道干扰剂，与苯基吡唑类，环戊二烯类和大环内酯类 杀虫剂[4]比较而言，氟雷拉纳在分子构造、作用的位点、选择性及交互抗性等 方面均有明显的差别。其中环戊二烯类杀虫剂狄氏剂和林丹是最早发现且作用于 GABA门控氯离子通道的杀虫剂，但这两种杀虫剂均因为高残留、易污染环境和 危害人类健康以及农业害虫抗药性的增加等原因导致其在全球范围内的农业生 产方面被禁。

目前氟雷拉钠的晶型或制备方法均未有报道，作为一种新药，成分较复杂， 主要是R和S构型的混合物，化学合成路线较长也叫复杂，较难提纯，影响其 药效，因此对氟雷拉钠进行纯化并制备出相应的晶型是亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种氟雷拉钠晶型A。

进一步的氟雷拉钠晶型A，所述晶型X-射线衍射使用Cu-Kɑ辐射，以2θ 角度表示X-射线衍射在以下位置有峰：在约5.150°、10.490°、14.620°、15.890°、19.450°、21.300°、21.950°、22.239°、26.760°、29.360°处。

进一步的氟雷拉钠晶型A的粉末X-射线衍射谱图如图1所示。

进一步的氟雷拉钠晶型A，其熔点为136℃～138℃。

进一步的氟雷拉钠晶型A，热力学DSC图谱如图2所示。

本发明还提供了一种氟雷拉钠晶型A的制备方法，具体步骤为：在溶剂中 加入氟雷拉钠粗品，加热搅拌溶解，降温析晶，抽滤，真空干燥，即得白色固体。

进一步的，氟雷拉钠与有机溶剂的质量体积比为1:5～15，优选质量体积比为 1:10。

进一步的，所用的有机溶剂选自下列一种或两种的组合：乙醇，甲醇，异丙 醇，正己烷，环己烷，正庚烷，二氯己烷，氯仿，优选乙醇与正己烷的混合溶剂。

进一步的，析晶温度在-10℃～20℃，优选0～10℃。

由于采用了以上的技术，本发明与现有的技术相比，具有以下的优点：本发 明公开了氟雷拉钠的晶型A，该晶型稳定性更好，利于原料药的储存，同时该重 结晶工艺多制得的产品纯度更高，质量更好，易于制剂。