[发明专利]三氮脒在制备弗林蛋白酶抑制剂中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及三氮脒(Diminazene)在制备抗病毒药物中的应用，具体涉及三氮脒作为人类弗林蛋白酶(Furin)抑制剂，在制备抗病毒药物中的应用。所述的病毒为携带弗林蛋白酶切位点的病毒，所述的病毒包括：某些冠状病毒(如新型冠状病毒)、流感病毒(如H7N1，H5N1)、逆转录病毒(如HIV)、乳头瘤病毒(如HPV)、疱疹病毒(如人类巨细胞病毒)、黄病毒(如寨卡病毒)、丝状病毒(如埃博拉)等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及三氮脒(Diminazene)在制备抗病毒药物中的应用，具体涉及三氮脒作为人类弗林蛋白酶(Furin)抑制剂，在制备抗病毒药物中的应用。

背景技术

S蛋白(Spike glycoprotein)是冠状病毒与宿主受体结合进入细胞的关键蛋白，对冠状病毒的感染性具有决定性作用，它由与宿主受体结合的S1和形成膜融合蛋白质机器的S2两个部分组成(Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106,5871-5876)。S蛋白被酶切掉S1是暴露S2导致膜融合从而使病毒感染人体细胞的必要条件，同时S1/S2位点的酶切能够提高病毒S1部分的灵活性，促进它和人类受体适配，提高亲和力(J Virol,2011,85,4122-4134；Antiviral Res,2015,116,76-84)。

弗林蛋白酶(Furin)是一种前体蛋白转化酶(PCs)，位于反面高尔基网络(TGN)中，可以在酸性pH条件下被激活(J Biol Chem,2006,281,16108-16116)。Furin能切割具有特定基序的前体蛋白，产生具有生物活性的成熟蛋白质。底物裂解位点N端的第一个(P1)和第四个(P4)氨基酸必须是精氨酸“Arg-X-X-Arg↓”(R-X-X-R，X：任何氨基酸，↓：裂解位点)。弗林蛋白酶(Furin)是切割某些冠状病毒S蛋白和流感病毒蛋白的常见酶，在各种组织和细胞中广泛分布，不仅在病毒感染的宿主表面可以发挥酶切效果，在病毒合成和成熟过程中都能发挥切割作用，能够显著提高病毒的感染性。目前还没有发现一种疗效好、特异性高的小分子弗林蛋白酶抑制剂。

三氮脒(Diminazene)为黄色或橙色结晶性粉末，是一种主要用于由锥虫引起的伊氏锥虫病和马媾疫的抗寄生虫类药物。三氮脒可以选择性阻断锥虫动基体的DNA合成和复制，并与核产生不可逆性结合，从而使锥虫的动基体消失，进而不能分裂繁殖。

现有技术中没有将三氮脒作为人类弗林蛋白酶抑制剂用于制备抗病毒药物的相关报道。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供三氮脒在制备弗林蛋白酶抑制剂中的应用。

进一步地，本发明提供了三氮脒在制备抗病毒药物中的应用。

更进一步地，所述的病毒为携带弗林蛋白酶切位点的病毒。

所述的携带弗林蛋白酶切位点的病毒包括：某些冠状病毒(如新型冠状病毒)、流感病毒(如H7N1，H5N1，H1N1)、逆转录病毒(如HIV)、乳头瘤病毒(如HPV)、疱疹病毒(如人类巨细胞病毒)、黄病毒(如寨卡病毒)、丝状病毒(如埃博拉)等。

所述的携带弗林蛋白酶切位点的病毒为新型冠状病毒或甲型H1N1流感病毒。

基于酶活性评价体系和结合力测定试验发现三氮脒与弗林蛋白酶蛋白具有较强的结合亲和力并且直接抑制弗林蛋白的酶活性，可以作为弗林蛋白酶的抑制剂并用于抗病毒药物的制备。

本发明的三氮脒可以和任选的药学可接受载体组成药物组合物。

所述的药物组合物中,所述药学可接受载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药剂型的载体。