[发明专利]Grb10作为β细胞功能障碍的关键负调节因子中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及Grb10作为胰岛β细胞功能障碍的关键负调节因子中的应用。本发明研究了Grb10在β细胞内的生理功能。实验结果表明，Grb10在人和小鼠胰腺和胰岛中高表达，在糖尿病小鼠模型的胰岛和老年人的胰岛中高表达。此外，β细胞特异性敲除Grb10通过促进β细胞成熟和抑制β细胞去分化，增加了高脂饮食(HFD)小鼠的β细胞质量和β细胞功能。本发明突出了Grb10‑mTORC1相互作用在调节β细胞去分化中的重要作用，并为β细胞特性和功能的调节机制提供了新的见解。

本申请要求于2020年06月09日提交中国专利局、申请号为202010517856.1、发明名称为“Grb10作为β细胞功能障碍的关键负调节因子中的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及Grb10作为β细胞功能障碍的关键负调节因子中的应用。

背景技术

β细胞数量减少和/或β细胞功能受损是1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)的发生的机制之一。然而，糖尿病的潜在机制-β细胞减少这一说法仍然有待完全确定。

研究表明，成熟和分化的β细胞并不是处于永恒的状态，这种状态可以随着环境的变化而改变。越来越多的证据表明，胰岛β细胞去分化在糖尿病β细胞丢失中起着关键作用。去分化的β细胞失去了其特性和胰岛素分泌功能，并伴随着β细胞特异性转录因子的下调和内分泌前体表面标志物的上调。β细胞去分化为神经原3(Ngn3)样祖细胞和转分化为其他内分泌细胞与人类T2D的发展有关。然而，调节β细胞特征的分子机制仍然是未知的。研究表明，葡萄糖转运蛋白2(Glut2)和胰十二指肠同源盒1(PDX1)是维持β细胞特性所必需的。然而，在正常和异常代谢条件下，目前尚不清楚是否存在其他关键分子调节β细胞的身份。

生长因子受体结合蛋白10(Growth factor receptor-bound protein 10，Grb10)是一种在胰岛素靶细胞中负性调节胰岛素和mTORC1信号转导的蛋白(pleckstrinhomology，PH)和Src同源2(Src homology 2，SH2)结构域蛋白。Grb10已被确定为糖尿病易感基因，但其在糖尿病中的组织特异性作用和作用机制仍然难以捉摸。我们以前的研究表明，胰腺Grb10敲除小鼠通过促进β细胞增殖和保护β细胞免受链脲佐菌素诱导的细胞凋亡从而增加β细胞质量。然而，Grb10调节胰岛β细胞内稳态和功能的确切机制尚不清楚。

mTORC是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，对细胞生长和器官发育至关重要。β细胞特异性mTORC1缺失导致β细胞衰竭，原因是细胞增殖、凋亡和胰岛素分泌缺陷。与这些发现一致的是，腹腔注射雷帕霉素可显著减少小鼠的β细胞数量。另一方面，mTORC1信号通路的激活增加了β细胞质量。虽然这些发现提示mTORC1信号通路在调节β细胞质量中起着关键作用，但是mTORC1信号通路调节β细胞质量和功能的具体机制仍然不清楚。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了Grb10作为β细胞功能障碍的关键负调节因子中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了Grb10作为β细胞功能障碍的关键负调节因子中的应用。

在本发明的一些具体实施方案中，所述β细胞功能障碍包括β细胞去分化、β细胞特性丢失、β细胞衰竭。

本发明还提供了Grb10的抑制在制备预防和/或治疗β细胞功能障碍的药物中的应用。

本发明还提供了Grb10的抑制在制备改善动物糖耐量中的应用。

本发明还提供了Grb10的抑制或Grb10调节的信号通路的阻断剂在制备改善β细胞功能、预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。