[发明专利]对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。对氨基水杨酸唑类衍生物的结构式如下。抗菌活性测定结果表明，本发明的对氨基水杨酸唑类衍生物对常见致病菌抑制活性整体很好，部分分子对毕赤酵母菌的抑菌活性强于或相当于阳性药物氟康唑，所有分子对柑橘胶孢炭疽病菌的抑制活性较好、部分分子与阳性对照咪鲜胺的抑制活性相当或更强，多数分子对柑橘溃疡病菌具有良好的抑制作用。抗肿瘤细胞活性测定结果显示，本发明的对氨基水杨酸唑类衍生物对三种肿瘤细胞均有抑制作用。本发明的对氨基水杨酸唑类衍生物在抗细菌、抗真菌、抗柑橘病菌和抗肿瘤领域具有潜在的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid，PAS)，为一种用于治疗结核病的抗菌药。其也被用于治疗炎症性肠病，通过抑制NF-κB及清除自由基而发挥作用。主要用于治疗结核病。

PAS氨基衍生物分为三大类。第一类是PAS席夫碱衍生物。研究结果表明，所合成的目标化合物，对耻垢分枝杆菌和牛型分枝杆菌的抑菌浓度均低于PAS；吡嗪酰胺和PAS的席夫碱衍生物，对H₃₇Rv抑制活性强于PZA(MIC分别为3.13和6μg/mL)，同时存在缓释的情况。第二类是PAS腙类衍生物，将INH与PAS反应制备了含有腙基的化合物，试验结果显示，均比阳性对照(MIC_INH＝1μg/mL、MIC_环丙沙星＝1.5μg/mL和MIC_诺氟沙星＝10μg/mL)好。第三类，在氨基上接一些其他官能团的衍生物，这些分子也显示很好的生物活性。

含有唑类杂环的化合物在农药、医药、染料等领域应用广泛。许多上市药物中含有不同类型的唑类结构单元，仅2018年top 200中就有16种药物分子含唑类片段。唑类杂环化合物表现出各种生物活性，例如抗菌、抗疟疾、抗真菌、抗HIV、抗炎和抗结核等。唑类衍生物在药物化学领域受到持续关注，它们的许多衍生物不仅是上市药物，高活性的分子也不断涌现，如抗菌的Tazobactum、抗HIV的TSAO以及抗癌的CAI。但是未见PAS与唑类连接的衍生物及其生物活性的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供对氨基水杨酸唑类衍生物及其制备方法和应用。

经研究，本发明提供以下技术方案：

1、式Ⅰ所示的对氨基水杨酸唑类衍生物，其氮氧化合物、硫氧化物或药学上可接受的盐：

式Ⅰ中，R选自：

R₁和R₂独立地选自为H或C1-C3烷基；R₃和R₄独立地选自为H或C1-C3烷基；R₅为H或C1-C3烷基；R₆为H或C1-C3烷基；R₇为H、C1-C3烷基或氨基；R₈为H、C1-C3烷基、取代或未取代苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；R₉和R₁₀独立地选自为H或C1-C3烷基；R₁₁为-O-、-S-或-NH-；R₁₂和R₁₃独立地选自为H、卤素或烷酰基；L选自：-(CH₂)_n+1-、-(CH₂)_nCO-或-CO(CH₂)_nCO-，n为1，2，3或4；X选自：C1-C6烷基。