[发明专利]AIM2在制备降低CAR-T治疗毒副作用的药物中的应用

说明书

本发明公开了AIM2在制备降低CAR‑T治疗毒副作用的药物中的应用。本发明发现参与CAR‑T治疗引发的巨噬细胞IL‑1β释放的四种炎症小体中仅有AIM2表达明显上调，为了进一步验证，本发明构建了敲低AIM2的THP‑1细胞株和应用了AIM2的抑制剂沙利度胺，结果表明敲低AIM2的表达，CAR‑T治疗引发的IL‑1β的释放减少，应用AIM2抑制剂，可以减少CAR‑T治疗引发的IL‑1β的释放，进一步证明炎性小体AIM2在CAR‑T治疗引发的巨噬细胞IL‑1β释放中的重要作用。本发明首次发现抑制AIM2表达的试剂在降低CAR‑T治疗毒副作用上具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体而言，涉及AIM2的新用途，即AIM2在制备降低CAR-T治疗毒副作用的药物中的应用。

背景技术

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR)修饰的T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)是一种精准、高效的新型肿瘤免疫治疗方法。CAR-T细胞疗法是通过采集患者或者供者外周血中的T细胞，然后通过基因修饰改造将CAR基因导入T细胞，使其表达特定受体以结合特定肿瘤相关抗原，在体外进行大量扩增后，回输到患者体内，这些CAR-T细胞在体内与肿瘤相关抗原特异性结合后，将信号传到细胞内，使T细胞增殖活化，同时释放细胞因子，从而发挥其靶向抗肿瘤作用。目前，CAR-T细胞疗法已通过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，作为一些难治性非霍奇金淋巴瘤(Refractorynon-Hodgkin lymphoma)和儿童复发急性淋巴细胞性白血病(Pediatricrelapsedacute lymphoblastic leukemia，ALL)的护理标准，2017年，FDA批准了两种靶向CD19的CAR-T细胞产品上市，分别是Yescarta和Kyriah，CAR-T细胞疗法在临床上逐渐得到应用。

随着CAR-T细胞疗法在治疗恶性肿瘤中越来越多的应用与研究，其潜在的致命毒副作用也随之暴露出来，限制了CAR-T细胞疗法的广泛应用。CAR-T细胞疗法的主要毒副作用包括细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome，CRS)和神经毒性，其中，CRS是CAR-T细胞输注进体内后与带有肿瘤抗原的细胞接触后大量增殖，对肿瘤细胞大量杀伤，并产生一系列细胞因子后释放，对患者身体造成系列性相关损害的综合征，它是一种炎症反应综合征，以高烧、肌痛和不适为特征，在严重的情况下，会有血管渗漏伴有低血压、缺氧、凝血功能障碍，多器官毒性甚至死亡；神经毒性又称为CAR相关的脑病综合征(CAR-relatedencephalopathy syndrome，CRES)，是CAR-T细胞输注进体内后，在数日内出现神经毒性，表现为长期头痛、意识减退和谵妄，更严重的甚至出现脑出血、癫痫发作和死亡等症状的一种综合征，如果治疗不及时可能会导致死亡，因此，控制CAR-T细胞疗法相关的副作用对于降低发病率，死亡率，减少住院时间，治疗费用以及提高CAR-T的治疗效果等至关重要。

目前，FDA批准的用于治疗CRS的药物是靶向IL-6的抗人IL-6受体单克隆抗体托珠单抗，其能有效改善CRS，但因托珠单抗无法通过血脑屏障，因此靶向IL-6的治疗不能有效缓解神经毒性，且部分患者对托珠单抗治疗出现耐药性。最新的研究发现，使用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素能够在有效控制CRS的同时缓解神经毒性，并将IL-1确定为缓解CAR-T治疗毒副作用的新靶标。本申请通过对CAR-T细胞治疗诱发IL-1β的机制的研究，发现在巨噬细胞中敲低AIM2的表达可显著抑制共培养诱导的培养上清液中IL-1β的增加，从现有研究来看，AIM2在制备降低CAR-T治疗毒副作用的药物中的应用未见报道。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供AIM2在制备降低CAR-T治疗毒副作用的药物中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：

本发明的第一方面提供了AIM2在制备降低CAR-T治疗毒副作用的药物中的应用。