[发明专利]氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物极其前药以及包含该化合物的药物组合物及其用途。所述的氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物如式（Ⅰ）所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明的化合物及组合物具有良好的帽依赖性核酸内切酶活性和更优的药代动力学性质，可用于治疗和/或预防由流感病毒感染引起的症状和/或疾病。

技术领域

本发明涉及医药学领域，具体涉及一种式Ⅰ所示的氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物及其前药、包含该化合物的组合物以及作为治疗流行性感冒的应用。

背景技术

氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子的中氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时有研究证明，碳氘键的结合比碳氢键更加稳定，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此如果药物分子中被分解的某个特定的碳氢键被氘代为相应的碳氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体内作用的时间更长，效果更优。如：索拉菲尼及其氘代化合物，氘代化合物在大鼠中的药代动力学特征更优于原药物索拉菲尼：半衰期更长，药时曲线下面积更大，而表观清除率却减少，因而作用时间更长，更加有效；文拉法辛及其氘代化合物，一期临床实验表明，其代谢速度是文拉法辛的一半，因而其在体内存在的时间比文拉法辛更长，疗效更加明显。这都在一定程度上证明了氘代产物在治疗疾病方面的优越性。

流行性感冒简称流感（influenza或flu）是由流行性感冒病毒的感染引起的急性呼吸道传染病，已经成为致死率最高的病毒性传染疾病。流感病毒根据该蛋白和基质蛋白抗原特性的不同，分为甲、乙、丙（也成A、B、C）三种类型。A型流感病毒宿主范围最广，致病力强，能引起全球大范围流感爆发，对人类危害最大；B型流感病毒致病能力较低，主要引起局部爆发；C型流感病毒仅感染免疫力低下的人群，较少引起流行，危害相对较小。

近年来，与流感相关的发病率和死亡率的风险在老年人、孕妇和免疫功能受损等高危人群中增加，最近一项研究表明，全世界每年约有65万例死鱼流感相关的呼吸道疾病。因此，有效的流感治疗是至关重要的。目前抗流行性感冒的药物很多，涵盖不同的作用机制，但随着抗流感药物的广泛应用，耐药性的问题越来越严重，有可能会产生致死性更高的新型流行性感冒病毒，并引起全球大流行，因此期望开发新机理的抗流行性感冒药。

式（Ⅰ）所示二氢二苯并硫杂卓化合物就是一种新型抗抗流感病毒的化合物，它是通过抑制cap依赖的核酸PA内切酶阻断病毒基因在转录起始阶段的过程来治疗急性单纯性流行性感冒。但是，我们已知限制药物应用范围的主要原因在于药物的吸收、分布、代谢和（或）排泄等性质的优劣，快速代谢会导致药物尚未形成活性代谢物或者未发挥治疗作用便从体内代谢清除，从而不能使药物发挥更好的效用。

因此，本领域仍需开发具有抑制cap依赖的核酸PA内切酶活性且药代动力学更优的化合物，本发明提供的氘代二氢二苯并硫杂卓化合物就是这样的化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新型的具有抗流感病毒活性和更好药效学性能的氘代化合物及其前药及包含该化合物的组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种式Ⅰ所示的氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物、或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

，

式中：

R为氘或形成前药的以下氘（D）代基团

a)

b)

c)

d)

e)