[发明专利]一种基于系统动力学的治愈性药物设计方法

说明书

本发明提供一种基于系统动力学的治愈性药物设计方法，涉及靶向药物领域。该方法通过系统结构整体水平和动力学角度，打破疾病顽固状态，从而设计针对复杂性疾病的治愈性药物，构建表征疾病发生发展的生物分子调控网络，将生物分子调控网络进行布尔建模，计算这个网络的状态空间。该方法将生物学相关网络状态与细胞命运相联系，可以帮助解释疾病的病理基础，利用吸引子地形图分析技术对疾病生物分子调控网络进行系统分析，可识别出网络中的多个吸引子，在此分析框架下进行控制节点分析，从动力学角度识别出逃离疾病顽固状态的关键靶点，可以大大降低了由于系统动态变化而导致的脱靶概率，拓宽了靶向药物设计的思路及应用范围。

技术领域

本发明涉及靶向药物技术领域，具体为一种基于系统动力学的治愈性药物设计方法。

背景技术

当前的复杂性疾病包括癌症，糖尿病，神经退行性疾病等，主要依靠药物进行治疗，然而很多药物在治疗复杂性疾病时表现出局限性，或效果不尽如人意，或产生耐药性，或存在毒副作用。迫切需要创新药物来应对各种复杂性疾病。

尽管面临上述健康挑战，但快速和负担得起的药物研发与当前药物研发状况形成鲜明对比，药物研发是一个漫长而复杂的过程，其流程基本经历三个阶段，一是靶点识别和验证，二是先导化合物的发现和优化，三是临床前和临床研究。前两个就是药物设计的工作。平均一个药研发成功需要12-15年，耗资10-20亿美元，尽管花费惊人，且成本逐年增长，但药物研发的成功率却不容乐观，面对这样的挑战。

但是现有的治愈性药物设计方法不能将生物学相关网络转台与细胞命运相联系，不能很好的解释疾病的病理接触，而且不能是被处逃离疾病顽固状态的关键靶点，同时脱靶概率较大一定程度上收窄了靶向药物设计的思路和应用范围。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种基于系统动力学的治愈性药物设计方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种基于系统动力学的治愈性药物设计方法，通过系统结构整体水平和动力学角度，打破疾病顽固状态，从而设计针对复杂性疾病的治愈性药物，构建表征疾病发生发展的生物分子调控网络，将生物分子调控网络进行布尔建模，计算这个网络的状态空间，根据吸引子理论，用吸引子来表征疾病顽固状态，采用吸引子地形图分析技术识别疾病吸引子，以消除或减弱湿证吸引子状态为目标，识别关键节点，从而找到打破疾病顽固状态的干预措施。

优选的，包括如下步骤：

(1)构建表征疾病发生发展的生物分子调控网络

通过TTD数据库提取某一疾病的治疗靶点，再通过DISNOR，CIDeR，DisGeNET，diseasenet，genecards等疾病数据库提取出该疾病的相关基因，接下来从KEGG，Reactome等数据库提取该疾病相应治疗靶点和相关基因的通路信息进行整理，最后利用实体语法系统推断分子之间的调控关系，构建包含疾病治疗靶点在内的分子调控网络。

(2)将分子调控网络进行布尔建模，计算这个网络的状态空间

为了研究网络的动态性特征，将上述分子调控网络进行布尔建模，计算整个网络的状态空间。计算规则如下：节点之间的关系根据作用类型：激活作用、抑制作用、无作用分别表示为1，-1以及0。每个节点有0或1两种表达状态，在某一时刻该节点作为目标节点时的状态由对其有调控作用的源节点共同决定。

(3)通过吸引子地形图分析，识别疾病吸引子