[发明专利]胰岛素样生长因子-1受体的新型小分子抑制剂及其用途

说明书

本发明提供了一种胰岛素样生长因子‑1受体的新型小分子抑制剂及其用途，所述新型小分子抑制剂为苦鬼臼毒素的衍生物，其中以氟原子替代苦鬼臼毒素左侧2处氢原子，提高分子透过血脑屏障的能力；同时以氘原子替代氢原子，能有效延长分子在机体内的半衰期。本发明的小分子抑制剂可用于制备预防和治疗癌症的药物，相对于目前处于临床试验阶段的苦鬼臼毒素，本发明小分子抑制剂在维持其作用机理和生化特性的同时，具有更高的血脑屏障通透性和更长的体内半衰期。单独使用时可有效抑制多种肿瘤的增殖和脑转移，同时能与其他抗癌药物协同联用，从而高效抑制肿瘤细胞的增殖，显著延长生存期。

技术领域

本发明涉及新化合物，以及一种新型取代苦鬼臼毒素衍生物抑制胰岛素样生长因子-1受体IGF-1R，用于治疗IGF-1R依赖性疾病尤其是癌症的用途。

背景技术

原发性神经系统恶性肿瘤的发生呈逐年递增趋势，胶质瘤是指起源神经胶质细胞的脑肿瘤，包括星形细胞肿瘤，少突胶质细胞肿瘤和室管膜肿瘤(Muir CS,Storm et al.,Cancer Surv,19-20:369-392,1994；Louis DN et al.,Acta Neuropathol,131:803-820,2016)，是最常见的原发性肿瘤类型。以替莫唑胺为代表的化学药物疗法是当前治疗高级别胶质瘤的金标准，但仅能很有限地延长患者生存期。疗效更好的靶向药物治疗迄今尚未在胶质瘤中获得成功，因为绝大部分靶向药无法透过血脑屏障。有文献报道苦鬼臼毒素(Picropodophyllin,PPP)可通过抑制胰岛素样生长因子-1受体IGF-1R来抑制接种至大鼠脑部的人源胶质瘤细胞的增殖，提示它可能具有透过血脑屏障的特性(Yin S,et al.,Neuro-Oncology,12:19-27,2010)。

苦鬼臼毒素是一种环木酯素类化合物，具有下述结构：

苦鬼臼毒素被认为是一种特异性的胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowth factor-1receptor，IGF-1R)酪氨酸激酶抑制剂，被用来治疗IGF-1R导致的疾病包括多种癌症，动脉硬化，牛皮癣，冠状血管成形术后再狭窄(WO02/102804)，2型糖尿病，肾病，视网膜病，青光眼，甲状腺眼病(WO 2007/097707),风湿性关节炎，溃疡，多发性硬化，阿尔茨海默症，哮喘，湿疹，移植后排斥(WO 2009/157858)。苦鬼臼毒素通过阻断IGF-1R介导的细胞内信号传导通路达到抑制肿瘤细胞生长并促进其凋亡的目的(Girnita A,et al.,Cancer Res，64:236-242,2004)。多种肿瘤细胞中IGF-1R表达量显著升高，因而苦鬼臼毒素可以靶向抑制肿瘤细胞增殖，而对正常细胞毒副作用较小。

尽管苦鬼臼毒素特异性高，毒副作用小，但我们在小鼠中的研究表明它在体内代谢很快，并且不易透过血脑屏障，也许是其人体临床试验中效果不佳的重要原因。因此，需要寻找体内代谢更慢、体内药效更高、并更易于透过血脑屏障的化合物，用于治疗IGF-1R依赖性疾病尤其是胶质瘤和易发生脑转移的癌症。

发明内容

本发明要解决的技术问题是通过设计合成新颖取代苦鬼臼毒素衍生物，延长IGF-1R抑制剂在体内的半衰期，提高其透过血脑屏障的能力，增强其抗肿瘤药效。

为了解决上述技术问题，本发明提供如下的技术方案：

本发明提供的取代苦鬼臼毒素衍生物具有通式Ⅰ所示结构:

及其光学异构体或其作为抗肿瘤药可接受的盐(包括碱金属盐、碱土金属盐、酸加成盐、碱加成盐和烷基化盐)，其中：