[发明专利]一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法，特立帕肽冻干药物组合物包括以下重量份的原料：0.2份特立帕肽、50～150份甘露醇、5～50份乳糖、0.1～1份薄荷醇、0.1～0.5份醋酸钠和0.1～0.5份冰醋酸，以及适量的pH调节剂，调节pH值至3.0～6.0；所述特立帕肽冻干药物组合物的给药方式为舌下给药，本发明提供的特立帕肽冻干药物组合物，其配方中不含有抑菌剂，因此较少了对人体的毒性，另外特立帕肽冻干药物组合物的给药方式为舌下给药，无需注射给药，减少给药带来的刺痛感，降低临床使用的无菌风险，提高患者的顺应性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种特立帕肽冻干药物组合物及其制备方法。

背景技术

特立帕肽(Teriparatide)是第一种获得美国食品及药物管理局FDA批准的骨形成剂类新药，适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险。特立帕肽是含有34个氨基酸的内源性甲状旁腺素，具有有生物活性的N-末端区域的1-34氨基酸片段，分子式为C181H291N55O51S2，分子量为4177.77，水溶性较好。特立帕肽注射液在2002年11月FDA批准上市，随后在2003年6月EMEA批准上市，2010年7月PMDA批准上市。2011年3月，特立帕肽注射液获批进入我国药物市场，被国家食品药品监督管理局批准在中国用于治疗严重骨质疏松的绝经后女性患者。

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种由多种原因引起的骨丢失和骨质量下降，导致骨脆性增加，直至发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性和继发性型，Ⅰ型原发性骨质疏松症发生于绝经后女性，Ⅱ型原发性骨质疏松症见于老年人。调查资料显示，我国骨质疏松症的患者已有约8400万，预计到21世纪中叶会增至2.2亿，造成骨折的达130-160万。骨质疏松症引起的骨折危险，严重影响患者的心身及生活质量。骨质疏松症往往早期无显著的临床症状，所以被叫为“寂静的杀手”，因此早期预防和治疗具有重要的意义。目前临床上常采用的药物主要有促进骨矿化类、抗骨吸收类和增强骨合成类三大类药物。

目前，市售的特立帕肽注射液(商品名为复泰奥)中包括：冰醋酸、醋酸钠(无水)、甘露醇、间甲酚、盐酸、氢氧化钠和注射用水，其中间甲酚为抑菌剂，其自身带有毒性，在存放的过程中易氧化，生成醌类物质，醌类物质也具有一定的生理毒性，这对患者自身安全存在一定风险。另外该特立帕肽注射液是预装入笔式注射器中的，虽含有抑菌剂成分，而且也要求患者每次使用新的针头，但依旧存在细菌感染风险，这对患者来说是危险的，甚至是致命的。

特立帕肽注射液(商品名为复泰奥)是预装入笔式注射器中，要求患者需每日注射一次，并连续使用2年，且特立帕肽注射液需存储与2～8℃中。其生产成本以及运输成本较高，这样导致该药品的零售价格较高的原因。同时特立帕肽注射笔针是一款药械组合产品，其适应症为治疗绝经期妇女的骨质疏松症，患者年龄普遍较大，对于使用药械组合产品容易出现人为因素，导致给药错误，剂量不准等医疗事故，注射给药也会对带来一定的刺痛感。

专利CN201310102447提供一种特立帕肽缓释微球及其制备方法，其虽减少了给药次数，降低了感染的概率，但是其制备难度高，批间差异也较大，批量小，生产成本高昂，难以商业化生产，因此微球制剂的市售价格高昂，增加患者的经济负担，且特立帕肽通过脉冲的方式进行治疗，间断的对骨细胞带来冲击，且长期使用不可超过2年，缓释制剂会一直保持较高的血液浓度，这会引起骨瘤风险，原研厂家Lilly在说明书进行了黑框警示，因此特立帕肽不适宜制备成缓释制剂。总而言之，现有技术缺点有：

1)售制剂含抑菌剂，对人体有毒性。多次给药存在感染风险，患者顺应性较差，常忘记给药。2～8℃存储运输，及预填充注射笔使用难度高，成本较高，价格昂贵；

2)制备成微球可以减少给药次数和感染风险，但其生产成本较高，价格昂贵，特立帕肽的治疗特性，不适宜制备成缓释制剂。

发明内容