[发明专利]核输出蛋白抑制剂KPT-335及其组合物在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及核输出蛋白抑制剂KPT‑335及其组合物在抗肿瘤的应用，本发明核输出蛋白抑制剂KPT‑335及其IRE1抑制剂组合物对食管癌、肺癌、胃癌及肝癌细胞具有显著的治疗作用，同时对正常细胞毒性较小，本发明核输出蛋白抑制剂KPT‑335单用对食管癌细胞增殖和迁移具有显著抑制作用，同时能够显著升高Cleaved‑PARP的表达，并显著降低XPO1的表达，促进凋亡效果。本发明含有的KPT‑335和IRE1抑制剂的组合物使药物的生物利用度提高，同时能够使药效产生协同增效的作用，明显优于单药使用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及核输出蛋白抑制剂及其组合物在抗肿瘤药物的应用。

背景技术

癌症是全球第二大死亡原因，它的特征在于不受控制的细胞增殖，还会产生异常的细胞团或肿瘤。原发性肿瘤由于新的血管形成而生长，并且随着时间的推移会扩散到其他身体部位，从而导致转移并最终死亡。癌症是由于环境或遗传因素导致细胞遗传物质的损坏或突变而引起的。外科手术和放射疗法是用于局部和非转移性癌症的主要治疗方法，而抗癌药物化学疗法是目前用于转移性癌症的选择。传统化疗药物具有选择性低、不良反应多和易产生耐药等缺点，已难以满足治疗的临床需要。寻找和发现新的癌症治疗分子靶点，研发新的分子靶向药物已成为当前癌症治疗的迫切需要。

肿瘤抑制蛋白的表达水平和抗肿瘤药物的分子靶标对于癌细胞的药物敏感性至关重要。KPT-335(Verdinexor)是一种新型的口服可生物利用的核输出蛋白选择性抑制剂(SINE)，它可以减少流感病毒在体外和体内的复制，可作为抗病毒药，有研究表明，KPT-335可以抑制针对犬肿瘤细胞系的核输出蛋白Exportin 1(XPO1/CRM1)，经KPT-335处理癌细胞后可上调抑癌蛋白p53和p21的蛋白和mRNA表达，并促进其核定位。目前，并无KPT-335用于人类肿瘤的治疗的报道。

肌醇需求激酶1(IRE1)是一种定位于内质网膜的跨膜蛋白，参于未折叠蛋白反应(UPR)信号通路中信息的传递。其中，IRE1α/Xbp1通路是UPR的重要传感通路，IRE1α通过感知内质网压力，使激酶区域自磷酸化进而激活核酸酶活性。STF-083010是一种特异性IRE1核酸内切酶抑制剂，具有剂量和时间依赖性的细胞抑制能力和细胞毒性，STF-083010可抑制XBP1剪接，抑制IRE1α的核酸内切酶活性，但不影响IRE1α的激酶活性。目前，关于IRE1α/Xbp1通路的研究多与脂肪代谢调控有关，很少涉及到肿瘤的防治。

大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。目前，没有关于核输出抑制剂和IRE1抑制剂联合用药用于抗肿瘤的相关研究报道。

发明内容

针对现有技术存在的不足，提供了KPT-335在抗肿瘤药物中的应用，本发明单用KPT-335显示出对食管癌、肺癌、乳腺癌及结直肠癌细胞具有显著的治疗作用，同时对正常细胞毒性较小。本发明单用KPT-335对食管癌细胞增殖、迁移和对食管癌细胞克隆形成具有显著抑制作用，同时显著升高Cleaved-PARP的表达，并显著降低XPO1的表达，促进凋亡效果。本发明含有KPT-335和IRE1抑制剂的组合物使药物的生物利用度提高，同时，KPT-335和STF-083010联用能够使药效产生协同增效的作用，扩大抗肿瘤范围，对食管癌、肺癌、肝癌及胃癌细胞具有显著的治疗作用，且对正常细胞毒性较小，治疗效果明显优于单药使用。

本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：

本发明提供了KPT-335在抗肿瘤药物中的应用，所述的KPT-335，CAS号为1392136-43-4，其结构式如下：

优选的，所述肿瘤为食管癌、肺癌、乳腺癌及结直肠癌的至少一种。更优选的，所述肿瘤选自食管癌。