[发明专利]通过鼻腔给药的佐匹克隆混悬液纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种通过鼻腔给药的佐匹克隆混悬液纳米制剂及其制备方法。该佐匹克隆混悬纳米制剂由佐匹克隆和分散剂组成，通过超声喷雾‑沉淀法联用得到初始纳米混悬液，用超声细胞破碎仪进行探头超声，冷冻干燥，即得佐匹克隆混悬液纳米冻干粉。本发明所述的新佐匹克隆混悬液纳米制剂成分简单，稳定性好，具有良好的粒径大小和载药量，提高了疏水性药物佐匹克隆的体外释放度。本发明制备的佐匹克隆纳米制剂，通过鼻腔给药后可以使药物绕过血脑屏障，直达中枢神经系统，生物利用度高，起效快速。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物纳米新剂型的制备方法，具体涉及经鼻给药佐匹克隆纳米制剂的制备方法及其理化表征，通过鼻腔给药以达到快速起效的目的。

背景技术

佐匹克隆(Zopiclone)是一种非苯二氮卓类镇静催眠药物，作用于位于中枢神经系统的GABA_A神经递质受体，能显著延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒次数。佐匹克隆与广泛使用的苯二氮卓类药物相比作用更强，且不易出现次晨残余、药物蓄积和药物依赖等副作用。由于其疗效明确，副作用小，成瘾性低，有逐渐取代苯二氮卓类药物成为失眠治疗主流药物的趋势。

为了保证脑内环境的稳定，血脑屏障会选择性阻止外来物质从血液进入脑组织。有研究证明，鼻腔与大脑之间存在嗅神经通路，药物可以通过该通路绕过血脑屏障到达中枢神经系统(Kumar M,Misra A,Babbar A K,et al.Intranasal nanoemulsion basedbrain targeting drug delivery system of risperidone[J].International Journalof Pharmaceutics,2008,358(1-2):285-291)。对于佐匹克隆这类作用于中枢神经系统的药物来说，开发经鼻给药制剂可以使之快速起效，使用方便。药物进入鼻腔后，一部分可以经呼吸部的嗅黏膜吸收入血，经过血液循环进入脑组织；另一部分可以通过嗅神经直接进入中枢神经系统。与口服相比，通过鼻腔给药还可以避免肝脏首过效应。因此，经鼻给药不仅可以缩短药物起效时间，还可以提高药物在中枢神经系统的浓度，增加药物的生物利用度。

市售的佐匹克隆大都是口服片剂，极少其他剂型的报道。佐匹克隆几乎不溶于水，影响药物效率。中国发明专利公开CN102106825A公布了一种佐匹克隆固体制剂的制备方法，将佐匹克隆溶于酸性溶液后与碱化剂和辅料混合进行湿法制粒，避免了传统机械粉碎方法污染严重、损耗大的缺点，且制备得到的佐匹克隆制剂有较好的溶出度。

纳米混悬液技术是目前解决药物难溶性问题的前沿技术之一，通常采用适当的表面活性剂等物质作为稳定剂，使纳米尺度的药物颗粒均匀分散呈胶态分散体，常用的制备方法有沉淀法、介质研磨法、高压均质法等。纳米混悬液成分简单，安全性好，含药量高，可以有效增加难溶药物的溶出度。纳米药物制剂还具有控释、提高疗效、毒副作用降低等特点。如中国发明专利公开CN110711176A公布了一种西尼地平纳米混悬液及其制备方法，将目标药物西尼地平与稳定剂经介质研磨法、高压均质法或高压均质-超声波法等纳米化处理，制得的西尼地平混悬液具有溶出度高、生物利用度高的特点。中国发明专利公开CN111419900A公布了一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法，改善了药物中难溶性成分的溶出度，体外模拟累计释放度显著增加。

发明内容

本发明的一个目的是为了克服现有佐匹克隆药物均为口服片剂，难以快速到达并作用于中枢神经系统，且由于肝脏首过效应及血脑屏障造成脑内药物浓度偏低、药物利用度不高等问题，公开一种佐匹克隆混悬液纳米制剂，通过滴、喷等方法经鼻腔给药，经嗅神经直接入路内脑，作用于中枢神经系统，起效快、药物利用度高。

本发明的另一个目的是针对佐匹克隆水溶性差的问题，提供一种佐匹克隆纳米制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种通过鼻腔给药的佐匹克隆混悬液纳米制剂，每3000重量份制剂中包含佐匹克隆原料药1-6份，稳定剂1-3份，其余为水。