[发明专利]一种聚谷氨酸齐墩果酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，涉及一种聚谷氨酸齐墩果酸衍生物，以及制备谷氨酸齐墩果酸衍生物的方法。本发明的目的是提供一种聚谷氨酸齐墩果酸衍生物。本发明的另一目的是提供一种制备上述聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的方法。通过修饰齐墩果酸C‑28位羧基酯化并引入仲氨基，引发γ‑苄酯‑L‑谷氨酸氮内羧酸酐可控聚合，再脱除苄酯基制备得到上述衍生物的方法。采用氮内羧酸酐开环的方法，可以有效控制最终产物分子量；哌嗪仲胺活性较柔和，可以保证接入谷氨酸单位过程的可控平稳。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种聚谷氨酸齐墩果酸衍生物，以及制备谷氨酸齐墩果酸衍生物的方法。

背景技术

齐墩果酸 (OA) 是一种典型天然药物，三七、女贞子、人参等自然界的植物中都含有齐墩果酸，属五环三萜类。齐墩果酸在抗肿瘤、保肝、降血脂等方面齐墩果酸的药效十分显著。值得一提的是，齐墩果酸C3位羟基与C12、C13双键具有抗艾滋病毒活性，EC₅₀=1.7 µg/mL，TI=12.8。因此齐墩果酸在生物医药领域具有很强的应用潜力，但齐墩果酸分子水溶性低导致生物利用率低，利用弱酸( 或弱碱) 形成复合物以改变齐墩果酸母体药物的理化性，提高药物的溶解度和溶出速率，成为研究热点。

聚谷氨酸主链上含有大量游离羧基，可发生交联、螯合、衍生化等反应，又具有强水溶性、生物相容性、生物降解性，及无毒、易成膜等特性，因此已经作为一种新型绿色环保的生物材料备受关注，被广泛应用于食品、卫生、环境保护等各个领域。聚谷氨酸和药物的复合体已被广泛用作抗肿瘤药物和其他药物的载体，用以降低药物的毒性，增加其水溶性和靶向性，并延长其作用时间，已有研究中人体药代动力学的数据证明在聚谷氨酸的参与下，药物对肿瘤的作用时间变得更长。

另一方面，在聚氨基酸链段获取手段上，聚氨基酸材料来源广泛，可从农副产品中提取。然而，从天然产物中提取或通过发酵法获得聚氨基酸，周期长、污染大、投资高，并且分离得到目标产物有一定难度。化学合成法可以合成生物法所不能得到的特殊结构的聚α-氨基酸，且可以避免生物法中产物纯化难、基因合成周期冗长和非天然聚氨基酸不能表达等问题。而且特殊要求的均聚氨基酸，目前只能通过化学法合成。常见的化学合成法有固相合成法、缩聚法、开环聚合法等。氨基酸的氮内羧酸酐（NCA）和以及开环聚合所得的聚氨基酸继续受到化学家和生物学家的关注，主要包括两个方面，一是 NCA 开环聚合的催化机理和聚合机理，二是通过 NCA 合成的聚氨基酸在生物医药领域的应用。

沈阳化工大学学报,2019,33(04)318报道了以脯氨酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物的合成，此项工作中，脯氨酸仅作为单分子连接臂存在，大分子链段主要依靠聚乙二醇，而不是聚氨基酸。目前，齐墩果酸和聚氨基酸的键接，目前没有报道。

本发明提供一种聚谷氨酸齐墩果酸衍生物，所述衍生物分子机构及制备方法均无报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚谷氨酸齐墩果酸衍生物。

所述聚谷氨酸齐墩果酸衍生物具有如下分子结构：

其中，n为3-8的整数，m为9-49的整数。

该衍生物所拥有的化学机构目前没有报道。

本发明的另一目的是提供一种制备上述聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的方法。通过修饰齐墩果酸C-28位羧基酯化并引入仲氨基，引发γ-苄酯-L-谷氨酸氮内羧酸酐可控聚合，再脱除苄酯基制备得到上述衍生物的方法。

所述的一种制备聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的方法，通过以下技术方案五个步骤来实现：

包括以下四个步骤：

（1）步骤1：齐墩果酸C-28位羧基与二卤代烷在无水碳酸钾作用下回流反应，旋蒸除去二卤代烃，浓缩物硅胶层析柱分离，得到齐墩果酸卤酯化合物；