[发明专利]一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测方法

说明书

本发明涉及一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测方法，式I所示的该杂质或其盐的制备方法，它包括以下步骤：将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶解于碱溶液中，再升温至50～60℃进行化学反应，制备式I所示的杂质或其盐，具体合成路线如下。

技术领域

本发明属于化学药物分析方法技术领域，具体涉及一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法及其检测方法。

背景技术

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂(Omeprazole and Sodium Bicarbonate forSuspension)，本品规格为每袋含有奥美拉唑20mg和碳酸氢钠1680mg或每袋含有奥美拉唑40mg和碳酸氢钠1680mg。

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂为质子泵抑制剂，本品适用于(1)短期治疗活跃型十二指肠溃疡，大多数患者会在4周内痊愈，少数患者需要追加4周的治疗方可痊愈。(2)短期治疗(4-8周)活跃型良性胃溃疡。(3)治疗有烧心等症状的胃食管反流症(GERD)患者。(4)以内窥镜检查诊断为糜烂性食管炎的短期治疗(4-8周)。(5)超过8周治疗GERD的疗效尚未确定。罕有患者经过8周的治疗后没有反应，建议放弃追加治疗。如果是复发性糜烂性食管炎或GERD患者伴有烧心等症状，可以考虑追加4-8周的奥美拉唑治疗。(6)糜烂性食管炎的维持治疗。

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂由美国Santarus公司研制，商品名：FDA于2004年6月15日批准其在美国上市，按照《药品注册管理办法》规定，本品属于已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的三类新药。

为了保证药物的安全有效，需要对药物中的有关物质进行研究、检测和监控。有关物质主要为工艺副产物及降解产物，药品在放置过程中，杂质谱在发生变化，因此需要根据不同的合成路线和生产工艺、贮藏条件建立合适的分析方法，达到对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂有关物质准确、有效的检测和监控。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种上述奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中该杂质的检测方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提及的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂中杂质，其中，式I所示的该杂质或其盐的制备方法，它包括以下步骤：

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂在稳定性期间会逐渐降解产生杂质，且随着稳定性放样时间的延长，杂质降解量不断增加。本发明的发明人发现，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂在碱性环境中，当温度较高时，活性物质奥美拉唑可以发生化学反应，生成式I所示的杂质或其盐。参照ICH指导原则，有必要了解该未知杂质的产生机理，并进一步制备分离，通过LC-MS、NMR等表征手段对该杂质进行结构确定，从而有效控制奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的产品质量。

基于奥美拉唑的结构分析，本发明的发明人分别采用高温、酸、碱、氧化等破坏条件，对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的水溶液进行破坏研究，考察该杂质的生成条件。发明人在碱破坏和高温条件下的样品中检测到了该杂质。因此，该杂质或其盐的生成条件为高温和碱破坏，此处的高温一般指50℃～70℃。

在一种优选方案中，本发明的发明人将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂进行高温和碱破坏时，它包括如下步骤：将奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂溶解于碱溶液中，再升温至50～60℃进行化学反应，制备式I所示的杂质或其盐。

对于本发明而言，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂进行碱破坏时，所采用的碱为磷酸盐缓冲液，可以但不局限于由磷酸钠和磷酸氢二钠制成的磷酸盐缓冲液。其中，磷酸盐缓冲液的pH值可以根据实际需要进行调整，例如，其pH值为10～12，pH值可以具体为10、11或12。