[发明专利]一种难溶性药物的眼用胶束制剂

说明书

本发明公开了一种难溶性药物的眼用胶束制剂，属于制药领域；该制剂的有效成分来自难溶性药物原料药，其增溶剂中主要含有聚乙二醇(20)十六十八醚，占成品重量的0.2％至10.0％。该技术方案克服了目前对于难溶性药物制备的眼用制剂的角膜渗透率低、生物利用度低和药物在角膜中快速释放等缺陷，取得了提高药效以及角膜中缓慢释放等效果。

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物的眼用胶束制剂，尤其是一种以聚乙二醇(20)十六十八醚为主要增溶剂的眼用胶束制剂，属于医药领域。

背景技术

眼是人体中最精密的器官之一，它具有独特的解剖学和生理学特点。通常以晶状体平面为界，将眼分为眼前段和眼后段:眼前段包括角膜、结膜、巩膜、虹膜、瞳孔、睫状体和房水，眼后段包括晶状体、玻璃体、视网膜、脉络膜、视神经和相关脉管系统。

常见的眼部疾病分为眼前段疾病和眼后段疾病。眼前段常见的病变有过敏性结膜炎、干眼症、白内障、青光眼等。眼后段常见的病变有巨细胞病毒性视网膜炎、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑性水肿、葡萄膜炎症等。

眼部疾病的给药方式多种多样。对于眼前段疾病，局部给药是最常规的治疗手段之一，具有使用简单、患者顺应性好、成本较低等优点。但由于眼部存在各种生物屏障，使得局部给药的药物不能在眼部实现有效的递送。

静态屏障：如角膜、结膜、血-房水屏障以及血-视网膜屏障等。角膜可以分为5层:角膜上皮细胞层、前弹力层(Bowman’s层)、基质层、后弹力层(Descement’s层)和内皮细胞层。其中阻止药物透过角膜的主要屏障是角膜上皮细胞层和基质层。上皮细胞层由3～6层紧密连接的上皮细胞构成，这种结构主要阻止了水溶性药物透过角膜。基质层占角膜厚度的90％，主要由胶原纤维、黏合物质和角化细胞组成，基质层构成了亲脂性药物的屏障。

许多眼部疾病(如干眼症、青光眼、角膜炎等)，如果得不到有效的治疗最终有可能会导致失明等严重后果。使用相应药物可以有效控制病情、缓解或根除疾病，而选择合适的剂型，保证眼部用药的安全、有效并使病人乐于接受则是眼部用药的一大挑战。传统的剂型制备简单、携带方便、价格低廉，易被患者接受，因此其占据了眼科用药剂型的90％。但是，由于上文所述的眼睛的特殊结构与生理因素，以及眼睛解剖学和生理学的限制等(泪液分泌、鼻泪管消除和血-眼、血-房水、血-视网膜等屏障)，使得能够到达眼内组织的有效药物量只有给药剂量的1％～5％，生物利用度很低。因此，治疗眼部疾病的新剂型有待开发。

目前，眼用制剂的大部分有效成分均是水难溶性药物，比如：二氟泼尼酯、前列腺素类等；这类药物已被证明对于眼表的疾病的治疗均有很好的临床疗效，但因药物本身难溶于水，很难突破眼部的静态屏障(如：角膜屏障)，不能与水形成真溶液(粒径小于1nm),最终难以进入角膜甚至穿透角膜而达到靶点位置，因此，不能最大程度的发挥疗效，从而大大降低药物的生物利用度。

在制药工业中开发的新化学物质中，70％以上几乎不溶于水。这些水溶性差的药物导致生物利用度极差。溶解度问题是配方科学家面临的一个重大挑战。在过去的几十年，人们发现可以通过提高药物的眼表渗透性来达到提升眼部靶组织中药物生物利用度的目的。从提高药物的眼表渗透性角度来看，增加药物在角膜的渗透性能够大大增加药物的疗效，其中，采用胶束增溶来改善难溶性药物的溶解度是最主要的方法之一。当表面活性剂的浓度超过其临界胶束浓度(CMC)时，胶束的形成会将药物夹带在胶束中，这被称为胶束化，通常会增加难溶性药物的溶解度。