[发明专利]一组用于预测癌症免疫治疗效果的基因标志物及其应用

说明书

本发明公开了一组用于预测癌症免疫治疗效果的基因标志物及其应用。标志物包括BRD4、RPS6KA4、TET1、BCL10、FGFR2、RAD51C、TCF7L2、TGFBR1、AR、BBC3、H3C11、TSC2、NSD1、PNRC1、IGF2、H3C3、SOCS1、TCF3、TSHR、PMS2、EGFR、CDKN2A。本发明中22个基因构建的模型可以预测免疫治疗效果，更好地指导临床用药，其预测的敏感性和特异性要优于PD‑L1表达。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一组用于预测癌症免疫治疗效果的基因标志物及其应用。

背景技术

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，常用的治疗手段包括手术、化疗、靶向以及免疫治疗。免疫治疗是近年来比较火的治疗方法。但只有20-25％患者中才能从免疫治疗中获益，为了更精准的预测和划分免疫治疗的最佳获益人群，研究者探索了多种生物学标志物用于筛选获益人群。

目前常用的生物学标志物有PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、拷贝数变异、微卫星不稳定性、错配基因修复缺失等，其中PD-L1获得较多的认可，当PD-L1阳性率达50％以上时，PD-1免疫治疗有效率接近50％，而PD-L1阴性患者有效率仅为10％左右。keynote-024显示PD-L1阳性患者(PD-L1≥50％)较一线标准化疗显著改善患者的无进展生存时间及总生存时间，基于这些数据，从2017年开始NCCN指南(NCCN Guidelines Version 2.2020Non-Small Cell Lung Cancer)明确指出对于无明显驱动基因突变的初诊非小细胞肺癌(NSCLC)患者可以进行PD-L1的检测，如果PD-L1≥50％，可以选择帕博利珠单抗作为一线用药。这条指南至今就是金标准。

由于PD-L1的生物学特性，使得PD-L1作为生物标志物也面临一定的挑战。比如肿瘤具有异质性，同一个病灶的不同位置，不同病灶之间的PD-L1表达是不同的。另外，PD-L1的表达是诱导性的、动态表达，也就是说在治疗的不同阶段，不同的治疗方式是会影响PD-L1的表达的。不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。

继PD-L1之后，TMB逐步成为预测免疫检查点治疗疗效的潜在标志物。作为一种更广谱的免疫治疗，已从临床研究热点正走向临床应用，并被写入NCCN指南。但TMB作为预测标志物还有很多问题，如TMB的检测由于依赖基因测序，目前成本还是要高于PD-L1检测。不同平台的检测标准不统一，标本存放时间对TMB的结果判断也会有一定影响等。

微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复功能缺陷(dMMR)代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，MSI-H可以被认为是等同为dMMR。如果患者的肿瘤组织病灶检测为MSI-H，或者dMMR，则意味着体细胞过度突变，肿瘤表达出很多新抗原，这使得肿瘤很容易被免疫系统所识别，进而激活发挥杀伤功能的机会。在结直肠癌患者中，大约10％的患者是MSH-H或dMMR的病人。纳武单抗已被FDA获批用于标准化疗进展后的dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌(mCRC)患者。但在黑色素瘤、肺癌和鳞状细胞癌中，MSI-H并不常见。

目前的各种生物标志物都有其局限性，并不能完全准确地预测患者的临床疗效和获益情况。因此，探索和开发更准确、快速预测癌症免疫治疗的生物标志物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的第一个目的在于，针对以上缺陷，提供一组用于预测癌症免疫治疗效果的基因标志物。

本发明的第二个目的在于，提供检测上述基因标志物突变的试剂在制备用于预测癌症免疫治疗效果的试剂中的应用。

本发明的第三个目的在于，提供一种试剂盒。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供一组用于预测癌症免疫治疗效果的基因标志物，包括以下两组：