[发明专利]五元含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途

说明书

本发明属于药物技术领域，涉及五元含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物，它们可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗性激素依赖性疾病，包括但不限于，前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等疾病中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及用于预防或治疗性激素依赖性疾病的化合物和药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂的五元含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物及其用途。

背景技术

垂体前叶激素的分泌是通过从相应激素的靶器官分泌出来的外周激素以及通过来自丘脑下部(其为垂体前叶的上部中枢器官)的分泌-调节激素而进行反馈控制的(以下，在说明书中，这些激素通称为″丘脑下部激素″)。目前，已经证实作为丘脑下部激素，存在九种激素，包括，例如促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素(GnRH，有时称为LH-RH(促黄体素释放激素))。这些丘脑下部激素被认为是通过受体而表现出它们的作用，而这些受体被认为存在于垂体前叶中；并且已经努力地寻找对这些激素特异的受体-基因表达，包括在人体内的。因而，特异地和选择地作用于这些受体的拮抗剂或激动剂应当控制丘脑下部激素的作用和垂体前叶激素的分泌。因此，这种拮抗剂或激动剂被期待可以预防或治疗垂体前叶激素依赖性疾病。

目前已知的具有GnRH拮抗活性的化合物多为肽化合物，例如，GnRH衍生的线性肽(linear peptides)(US 5,140,009和US 5,171,835)，双环肽衍生物(Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.36，pp.3265-3273(1993))，5或6位修饰的十肽化合物(WO9846634 A1)和8位修改的十肽化合物(EP 0277829 B1)等。

肽化合物存在许多待解决的问题，这些问题与口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用和代谢稳定性等有关。因此，强烈需要口服GnRH拮抗剂，特别是基于非肽化合物的拮抗剂，该拮抗剂对例如前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟等性激素依赖性疾病具有优异的治疗效果，该拮抗剂不仅表现出瞬间垂体-促性腺作用(急剧作用)并且具有优异的口服吸收性。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明涉及一类新颖的五元含氮杂芳基取代的嘧啶二酮类化合物，其具有意料不到的优异的GnRH拮抗活性，可以作为促性腺激素释放激素受体拮抗剂，从而可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病，包括但不限于，前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等。

本发明化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。

本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

其中，R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R⁶、R⁷、Z和X具有如本发明所述的含义。