[发明专利]5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑胺的合成方法，其以丁炔二酸二乙酯为原料经过与甲基肼缩合得到5‑羟基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸乙酯，再与三溴氧磷反应得到5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸乙酯，在氢氧化钠醇溶液中水解得到5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸，再和叠氮磷酸二甲酯与叔丁醇反应得到叔丁基(5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基甲酸酯，最后在三氟乙酸中水解得到5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑胺。合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，不使用剧毒试剂，解决了现有合成工艺中原料昂贵难得，操作不安全，不易放大等缺点。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法。

背景技术

5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺是关键的医药中间体，也是合成磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂的关键中间体。磷脂酰肌醇-3-激酶存在于身体各种细胞中，与机体的细胞生长和糖代谢有着密不可分的关系，所以PI3K抑制剂可以被用作为抗肿瘤药物，通过特定的靶向作用在肿瘤细胞中抑制肿瘤细胞生长和糖代谢等（EP2426135A1）。此外对5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺结构改造可以合成一类释放激活的钙通道（CARC）抑制剂，该类化合物通过调节钙释放与IL-2抑制相结合，激活钙通道。CRAC抑制被认为是一个潜在的治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏反应和其他炎症条件的途径（US20110071150A1）。正因为5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺作为合成具有生物活性的化合物的关键中间体的性质，其合成工艺一直受到很大重视，因此开发一条简洁、收率高、后处理方便的路线显得尤为重要。

目前已有的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法是以1-甲基-1H-吡唑-3-胺与己烷-2，5-二酮反应生成3-（2，5-二甲基吡咯基）-1-甲基吡唑，然后在-78℃的四氢呋喃溶液中与正丁基锂和溴化氰反应生成5-溴-3-（2，5-二甲基吡咯基）-1-甲基吡唑，然后再与盐酸羟胺反应生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺。该方法具有以下缺陷：1、正丁基锂极易燃，操作复杂且危险。而且反应条件苛刻，需要低温反应；2、反应所用的溴化氰剧毒，给环保带来压力，不利于放大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法，避免原有路线试剂难得，实验操作不安全，不使用有毒试剂，不易于放大等缺点。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法，包括以下步骤：

（1）5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成

以丁炔二酸二乙酯和甲基肼为原料发生缩合反应，合成5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；

（2）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成

5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和三溴氧磷发生芳香杂环的溴代反应，合成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；

（3）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成

5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在碱液下发生水解反应，生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；

（4）叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯的合成

5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与叔丁醇和叠氮磷酸二甲酯发生取代反应，合成叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯；

（5）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成