[发明专利]一种丙戊酸钠杂质K的制备方法

说明书

本发明提供了一种丙戊酸钠杂质K的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：式(I)所示的化合物乙酰乙酸乙酯与溴丙烷(II)发生缩合反应生成2‑乙酰戊酸乙酯(III)，2‑乙酰戊酸乙酯(III)和碘甲烷在碱性环境下发生缩合反应得到2‑甲基‑2‑乙酰戊酸乙酯(IV)，2‑甲基‑2‑乙酰戊酸乙酯(IV)经过还原得到(2RS)‑2‑乙基‑2‑甲基戊酸乙酯(V)，(2RS)‑2‑乙基‑2‑甲基戊酸乙酯(V)经过水解得到化合物(2RS)‑2‑乙基‑2‑甲基戊酸(杂质K)。本方操作简单，收率较高。无需使用特殊设备，反应条件温和。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种丙戊酸钠杂质K的制备方法。

背景技术

丙戊酸钠，化学名：2-丙基戊酸钠，化学结构式为式化合物。

丙戊酸钠为抗癫痫药，用于各类癫痫症，为非专利药。经过对现有药典标准的查阅和研究，该产品中存在杂质(2RS)-2-乙基-2-甲基戊酸(杂质K)，CAS号为5343-52-2，其结构式如式(K)所示：

现有文献和专利均未见有该杂质的制备工艺和制备方法，同时欧洲药典EP9.0和英国药典BP2019报道了丙戊酸钠中该杂质的研究及控制应用问题。因此，对于丙戊酸钠中该杂质(杂质K)的相关研究意义重大，可以用于丙戊酸钠生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丙戊酸钠的质量标准，为其安全用药提供重要意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中无该杂质K化合物的合成方法，提供一种原料易得、工艺简洁的该化合物的制备方法。

方案一：本发明提供杂质K的核磁共振谱和质谱确证，附数据说明如下：

1.质谱(-ES源)显示本品的[M-H]^-峰的质荷比为143，表明本品的分子量为144，符合分子结构分子量。

2.¹H-NMR和¹³C-NMR

目标物分子结构的H原子编号如下，¹H-NMR测试结果见表1。

表1杂质K的¹H-NMR谱数据

目标物分子结构的C原子编号如下，¹³C-NMR和DEPT-135°测试结果见表2。

表2杂质K的¹³C-NMR、DEPT-135°谱测试数据

方案二：为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种丙戊酸钠杂质K的制备方法。

其制备步骤包括：式(I)所示的化合物乙酰乙酸乙酯与溴丙烷(II)发生缩合反应生成2-乙酰戊酸乙酯(III)，2-乙酰戊酸乙酯(III)和碘甲烷在碱性环境下发生缩合反应得到2-甲基-2-乙酰戊酸乙酯(IV)，2-甲基-2-乙酰戊酸乙酯(IV)经过还原得到(2RS)-2-乙基-2-甲基戊酸乙酯(V)，(2RS)-2-乙基-2-甲基戊酸乙酯(V)经过水解得到化合物(2RS)-2-乙基-2-甲基戊酸(杂质K)。

本发明所述式化合物的化学名称为(2RS)-2-乙基-2-甲基戊酸(杂质K)，工艺路线如下：

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的一种制备式III化合物(2-乙酰戊酸乙酯)的方法，该方法包括：