[发明专利]达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开一种达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌肿瘤药物中的应用，达塞布韦，化学名称为N‑{6‑[3‑叔丁基‑5‑（2，4‑二氧‑3,4‑二氢嘧啶‑1（2H）‑基}‑2‑2甲氧苯基]萘‑2‑基}甲基磺酰胺，本发明验证了达塞布韦对食管癌和胃癌肿瘤细胞的抑制作用；验证了达塞布韦在人源化移植模型（PDX）上预防和治疗食管癌的显著效果。结果表明：达塞布韦能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450，胃癌细胞HGC27、AGS的增殖及抑制食管鳞癌细胞克隆形成，以及诱导细胞凋亡；经达塞布韦处理的小鼠的肿瘤体积与对照组比较具有显著的统计学差异。

技术领域

本申请属于生物医药领域，具体涉及达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌药物中的应用。

背景技术

食管癌是食管上皮来源的一种较为寻常的消化道肿瘤，每年新增约48万病例和超过40万例患者死亡，其中80％以上发生在发展中国家。以东亚地区最为多见，欧美的发达国家相对较少，中国是食管癌高发国家，18年发病率排全球前七，远高于亚洲和世界平均水平，且有九成食管癌患者的发病类型是鳞状细胞癌。

胃癌是全球死亡率排名第三的癌症（8.2%），主要分布在亚洲、拉丁美洲和欧洲等地区。相对于全球，我国结直肠癌、肝癌、食管癌、胃癌等消化系统癌症仍占很大比例。超过70%的胃癌新发病例发生在发展中国家，约50%的病例发生在亚洲东部,主要集中在中国。中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，胃癌早期症状并不明显，因此容易被忽视。

目前针对食管癌、胃癌使用多学科综合治疗的治疗原则，包括手术，放射治疗、化学治疗、靶向治疗等，首选手术治疗的方法。尽管诸如手术、放化疗等综合治疗的手段不断进步，但食管癌患者的预后及5年生存率仍然较差。

强调肿瘤的早期发现和治疗，忽视肿瘤的预防是不可取的。肿瘤的化学预防是20世纪80年代以来新兴的癌症研究领域，是降低肿瘤发病率的决定性环节之一，特别是近年来，肿瘤的化学预防得到了迅速的发展，有望成为预防和治疗癌症最有效的手段之一。肿瘤的化学预防是指利用天然、合成或生物物质来阻止、减缓或者逆转癌症发生发展过程，从而降低癌症发生率和死亡率的方法策略。

目前已有两千三百余种化合物用于肿瘤的化学预防，经体外实验、动物试验或人体初步应用证明有较好效果的约为20-30种。大多数用于肿瘤化学预防的化合物可来源于食物，如香豆精类、酚类、吲哚类，芳香异硫氰酸酯类，甾醇类，硒类化合物及蛋白酶抑制剂。一些食物的微量成份如维甲酸、维生素B、维生素C、维生素E及β-胡萝卜素在药理剂量下可抑制肿瘤的发生。除此之外，筛选临床现有药物也是发现新的肿瘤预防药物的常用方法，不仅可以增加已有药物的使用范围，而且可以节省相应的抗癌药物开发成本。

PDX(patient derived xenograft)模型是利用癌症患者的癌组织在免疫缺陷小鼠身上建立的皮下移植瘤模型，依靠小鼠提供的微环境进行生长，该模型生物学稳定,保持了原代肿瘤的特点,异种移植的模型可能是最接近目前人类癌症特点。选择自发性肿瘤通常比用试验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果推用到人。与人癌细胞系建立的动物模型相比，PDX模型减少了体外处理过程，能更好地保持患者临床肿瘤组织的原有生物学特性和组织学特征，并且PDX模型取材于不同的患者，可以保留了患者肿瘤的异质性，不仅可以检测治疗功效，也是符合癌症生物学治疗基本原则的一种工具和手段,还可以帮助测试新的抗肿瘤药物的疗效，同时也为肿瘤发生发展的机制研究提供了新的方法，为一对一的个体化抗癌治疗提供了可能。

达塞布韦是一种丙肝NS5B RNA聚合酶抑制剂，可将丙肝NS5B RNA聚合酶结合到其活性位点，产生抑制其活性的构象变化，通过联合给药，用于丙型肝炎病毒感染的治疗。

发明内容

本发明目的在于提供一种达塞布韦在制备治疗和预防食管癌和胃癌药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：