[发明专利]作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的喹啉类似物

说明书

本发明提供式(A)的选择性磷酸肌醇3‑激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。这些化合物可用于治疗由一种或多种P13K亚型(如P13Kδ)介导的症状。本发明还提供使用这些化合物抑制磷酸肌醇3‑激酶抑制剂以治疗与磷脂酰肌醇3‑激酶活性相关的病症的方法。

本申请是201780004233.0号专利申请(申请日2017-2-28，发明名称同本申请)的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求序列号为6/2304148，2016年3月4日提交的美国临时专利申请的权益，其内容通过引用全部结合于本文中。

技术领域

本发明一般涉及作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制剂的喹啉类似物。更具体地，本发明还涉及公开的PI3K抑制剂类似物的制备及其在药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗与PI3K活性有关的各种疾病、症状和病症。

背景技术

I类磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)调节磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化。PI3K将PIP2转化为支架结合元件磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)。PIP3在细胞存活、信号转导、膜运输的控制和其他功能中起关键调节作用。(Di Paolo，G.et al.Nature 2006，443，651；Parker，P.J.et al.Biochem.Soc.Trans.2004，32，893；Hawkins，P.T.etal.Biochem.Soc.Trans.2006，34，647；Schaeffer，E.M.et al.Curr.Opin.Immnunol.2000，12，2822)。其调节异常导致各种疾病状态，如癌症、炎症和自身免疫性疾病。

I类PI3Ks由四种激酶组成，这四种激酶进一步划分为2个亚类。1A类PI3Ks由三种密切相关的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ组成，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ以异二聚体存在，由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和若干种调节亚基中的一种构成。1A类PI3Ks通常响应经由受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号传导。PI3Kγ单类1B亚型，主要响应G蛋白偶联受体(GPCRs)，且由p110γ催化亚基和两种不同的调节亚基中的一种构成。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织和器官类型中广泛表达。PI3Kγ主要存在于白细胞中，但也存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏中(Cantly，C.Science 2002，1655)。PI3Kδ的表达模式受限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(Knight，Z.et al.Cell 2006，125，733)。

由于其表达模式和基因修饰小鼠积累的证据，PI3Kδ已被认为是适应性免疫系统的主要参与者。最近，PI3Kδ活化综合症(APDS)被描述为一种与显性功能获得性突变相关的原发性免疫缺陷(PID)，其中赖氨酸取代p110δ蛋白中第1021位残基的谷氨酸(E1021K)。APDS的特征为反复性呼吸道感染、渐进性气道损伤和淋巴细胞减少(Ivan Anguloetal.Science 2013，342，866)。PI3Kδ抑制剂可以潜在地对用生物制剂利妥昔单抗(Rituxan)和贝利单抗(Benlysta)对B细胞相关疾病如类风湿性关节炎(RA)和全身性红斑狼疮(SLE)，以及原发性免疫缺陷(PID)的治疗进行补充。若干种PI3Kδ选择性抑制剂，如艾代拉里斯(idelalisib)(GS-1101)、IPI-145和AMG 319已进入针对血液恶性肿瘤的临床，但极少抑制剂进入抗炎治疗的临床试验(Cushing，T.et al.J Med Chem.2015，58，480)。