[发明专利]一种联合抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种联合抗肿瘤化合物、其组合物，将化疗功能基团、光疗功能基团和靶向基团三者通过氨基丙烯酸键或二硫键等化学键键合，在有机复合分子中实现化合物靶向定位运输、光疗‑化疗协同作用。单重态氧可以断裂氨基丙烯酸键，该方案可实现光激活释放化疗药物，实现光，单重态氧和肿瘤环境三重激活。同时，本发明中采用BODIPY框架结构作为光疗功能基团的同时，利用其良好的荧光发光特性，因此在实现肿瘤治疗的同时，还具有细胞成像功能，有望为肿瘤的原位监测提供依据，可实现肿瘤诊断及协同治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种联合抗肿瘤化合物，具体涉及一种具有靶向运载至肿瘤组织，光激活光敏剂实现光动力治疗，产生的单重态氧可激活化疗药物进而实现化疗，光动力疗法和化学疗法的联合的抗肿瘤化合物。

背景技术

恶性肿瘤具有浸润性、快速生长、容易转移、复发等特点，已经成为人类死亡的最主要原因之一。随着对肿瘤研究不断发展，肿瘤治疗方法正被不断的革新，肿瘤的传统治疗方法主要有手术切除、化疗及放疗，新的治疗方法有光动力治疗、光热治疗及基因治疗等。

化学治疗(又称药物治疗)是治疗肿瘤的传统方法之一，也是患者治疗时的首选方法之一，但其存在选择性差、副作用大、长时间服用药物会产生耐药性等问题。

光动力疗法(光疗，Photodynamic Therapy，PDT)是20世纪70年代发展起来的一种新型的临床肿瘤治疗的技术。光疗与其他传统的肿瘤治疗技术相比，其优势在于高效性和安全性；光敏剂分子相当于催化剂，一个光敏剂分子可以产生数以千计具有高反应活性的活性氧分子，它们作用于肿瘤组织后可高效杀死肿瘤细胞；另一方面，光疗时需要光敏剂和光的参与，可获得双重选择性，选择性的大小取决于光敏剂在肿瘤组织中的定位选择性和光能的空间定位程度，这就避免了对患者正常组织的伤害，增强了安全性。另外光疗兼容性好，可与放疗或化疗同时进行，对两者均有一定的协同作用。它可缩小手术的范围和改善手术的预后，光敏剂的特征发射荧光可指示肿瘤的浸润程度，使手术切除肿瘤既正确又彻底，近年来光疗已成为抗肿瘤研究的重要疗法。

但单一的治疗方法很难得到理想的治疗结果，协同治疗对肿瘤具有良好的治疗效果，能够有效的提高治疗效率，已受到科研工作者和医务工作者的广泛关注。

促进光疗发展的首要措施是研发出更适合的光敏剂，光敏剂是光疗的核心要素；BODIPY光敏剂(4,4-Difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene，)在已报道的光敏剂中引人关注；与卟啉类光敏剂相比，它们结构简单，制备容易，在光疗窗口(600-900nm，通过简单化学修饰达到)吸光能力强，光稳定性和热稳定性好；其已在荧光探针和生物标记、肿瘤诊断等领域得到了应用。

另一加强光疗发展的策略是联合化学疗法进行治疗，利用两者的协同作用治疗肿瘤。文献报道的光疗和化疗的协同治疗大多依赖纳米材料的包裹、包覆两种或以上药物分子或纳米材料本身实现，单纯依赖复合有机药物实现光疗和化疗联合治疗的则鲜有文献报道。

发明内容

本发明联合前药策略、类似物设计和拼合策略，在抗肿瘤光敏剂的基础上，引入化疗药物，构建光动力治疗和化学治疗协同治疗肿瘤的前药复合材料，复合材料被靶向运载至肿瘤组织，光激活光敏剂可实现光动力治疗，产生的单重态氧可激活化疗药物进而实现化疗，光动力疗法和化学疗法的联合 (协同作用)能有效提高抗肿瘤效率。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种联合抗肿瘤化合物，包括化疗功能基团、光疗功能基团和靶向基团；

所述光疗功能基团结构：其中R₁为H或烷基， R₂为羰酯基，X为卤素；

所述化疗功能基团为考布他汀A4残基或者其他化疗物质的残基，所述考布他汀A4残基结构为