[发明专利]一种沃克洛多的制备方法

说明书

本发明涉及一种沃克洛多的制备方法，以6‑溴水杨醛为原料，与3‑(氯甲基)‑2‑(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶盐酸盐反应得到2‑溴‑6‑((2‑(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)甲氧基)苯甲醛，再在RockPhos Pd G3的催化下进行温和的溴代芳香烃的酚羟基化反应，得到沃克洛多。工艺步骤短，反应条件温和，操作简便，避免了易燃易爆试剂的使用和反应条件限制。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种沃克洛多的制备方法。

背景技术

沃克洛多(Voxelotor，代号GBT440、GTx011)是一种血红蛋白S聚合抑制剂，用于治疗成人和12岁以上儿童患者的镰状细胞疾病(SCD)。它由美国Global Blood Therapeutics(GBT)公司研发，于2019年11月美国FDA批准上市。镰状细胞疾病(SCD)是一种伴随患者一生的遗传性血液疾病；患者的血红细胞由于表达血红蛋白β链的基因出现突变，而变成镰刀状并丧失弹性。从儿童期开始，SCD患者由于血液无法顺畅流向器官，出现不可预知和反复发作的严重疼痛危机，常导致心理和身体残疾。阻断的血流，加上溶血性贫血(红细胞的破坏)，最终可能导致多器官损伤和早夭。沃克洛多是首个被批准直接抑制镰状血红蛋白聚合的治疗药物，从镰状细胞疾病的根本病因来进行治疗，通过增加血红蛋白对氧的亲和力而发挥作用，阻断血红蛋白聚合化及由此导致的红细胞镰状化和破坏，改善溶血性贫血和氧气运输，并潜在地改变SCD的进程。

沃克洛多的化学名称为：2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，分子式为C₁₉H₁₉N₃O₃，分子量为337.4,沃克洛多的化学结构为:

沃克洛多已经公开报道的合成路线有如下三条条:

1、美国Global Blood Therapeutics(GBT)公司在专利CN104135859A中公开的合成方法：

从沃克洛多的分子结构看，它是由两个片段化合物中间体(2)和中间体(5)连接得到的，此专利描述了中间体(2)的合成和两个片段化合物连接合成沃克洛多的方法。以2-溴烟酸为原料经七步反应合成化合物(2)，但合成中用到剧毒的试剂氰化锌，并且在构建吡唑环合成(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(4)时存在吡唑环的3位异构体副产物，最后一步反应也会有两分子化合物(2)与一分子化合物(5)连接的副产物产生，所以该路线仅可在药物临床研发初期使用，在后期生产中需要进行优选和改进。

2、美国Global Blood Therapeutics(GBT)公司在CN105431147A中公开了另外的合成方法：

此路线描述了另一个片段化合物(6)的合成，是对原路线中化合物(5)的其中一个羟基用甲氧基甲基氯(MOMCl)进行了保护，提高两个片段的连接反应收率。但此路线用到易燃易爆试剂正丁基锂，反应条件需要低温和无水无氧。

3、专利CN105431147A还保护了一种通过Mitsunobu偶联反应得到沃克洛多的方法，但收率仅有37％，反应式如下:

最后美国Global Blood Therapeutics(GBT)公司在CN109152770A中公开了其中一个中间体化合物(2)的另外一种合成方法，路线如下: