[发明专利]2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法

说明书

本发明公开了2,6‑二氯‑4‑((4‑羟苯基)氨基)苯酚的合成方法包括以下步骤：将1.0eq的2，6‑二氯‑4氨基苯酚和1.0eq的苯酚在1～3eq的2N NaOH溶液和1～3eq的6‑14％次氯酸钠条件下以水做溶剂反应合成所述2,6‑二氯‑4‑((4‑羟苯基)氨基)苯酚。本发明2,6‑二氯‑4‑((4‑羟苯基)氨基)苯酚的合成方法实现高收率地得到目标化合物，转化率70％以上，且参与反应的试剂易得，价格便宜，后处理简单、安全，产品质量好。

技术领域

本发明属于对羟基二苯胺药用化合物中间体领域，涉及2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法。

背景技术

二苯胺骨架，因其氮原子具有弱碱性(PKb＝13.2)，并且两个苯环在空间上位阻较大，因此二苯胺不易与受体的氨基酸残基形成氢键。在相关结构中，二苯醚和二苯硫醚骨架的潜力较小，因其不可能在杂原子上引入取代基。在二苯基甲烷的情况下，在接头碳原子上引入取代基难度较大，且芳环不同，其C-取代的产物是一对对映异构体，导致合成难度加大。二苯胺骨架的优点是，接头氮原子可以较容易地被各种取代基修饰，除非引入不对称取代基，否则产物不是对映体，因此合成更简单。因此，二苯胺结构有望成为新药的有用骨架。Ullmann、Buckwald和Hartwig等人有效的开发了二苯胺骨架合成方法。

目前构建二苯胺骨架C-N偶联反应的最常采用的方法包括：

Kiminori Ohta等发表《Promising core structure for nuclear receptorligands:Design and synthesis of novel estrogen receptor ligands based ondiphenylamine skeleton》中介绍的合成方法如下：

尽管该方法反应试剂易得，且价格适宜，但反应温度要求高(120℃左右)，且转化率普遍不高，通常50-60％，反应收率更低，产品纯化难度大。

Si Yu Zheng等发表的《Metal-Coordination Complexes Mediated PhysicalHydrogels with High Toughness,Stick–Slip Tearing Behavior,and GoodProcessability》中介绍合成方法如下：

该方法要用到价格昂贵的金属催化剂Pd₂(dba)₃和配体BINAP，且不易回收，成本高，经济效益不理想。

Gustav Heller发表的《die einfachsten Indophenole und Indamine》中介绍的合成方法如下：

该合成方法合成思路是以2，6-二氯-4氨基苯酚为原料，在酸性次氯酸钠存在的条件下，首先获得化合物2，化合物2再与苯酚在氢氧化钠存在的条件下，反应生成化合物3，化合物3用保险粉还原，得到目标化合物4，总收率46％，合成步骤长，反应收率低，纯化难度大等问题。

发明内容

本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的一种2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法包括以下步骤：

将1.0eq的2，6-二氯-4氨基苯酚和1.0eq的苯酚在1～3eq的2N NaOH溶液和1～3eq的6-14％次氯酸钠条件下以水做溶剂反应合成所述2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚。