[发明专利]N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途

说明书

本发明公开了一类N‑苯乙酰基‑2‑羟甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺，如通式(I)所示，这类化合物的制备方法，这类化合物及含这类化合物的药物组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。其中，R₁/R₂＝H,F,CF₃,OCF₃。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。

背景技术

神经小胶质细胞是存在于脑部和脊髓内用于保护中枢神经系统免受侵袭的一类免疫细胞。在神经退行性疾病、脑卒中和脑部外伤等病症中，神经小胶质细胞快速被激活为活化状态，并被趋化至损伤部位通过吞噬作用清除脑内特有物质如鞘磷脂水平和异常聚集蛋白^[1]。神经小胶质细胞的活化对脑部组织具有保护作用，但其长期或过度炎症反应会导致脑部组织永久性损伤^[2]。目前的研究认为神经小胶质细胞活化导致的神经炎症与阿尔茨海默病以及帕金森病密切相关^[3]

肿瘤坏死因子α(TNF-α)与白细胞介素6(IL-6)是神经炎症反应中最主要的促炎症细胞因子^[4]。TNF-α能够选择性杀伤肿瘤细胞，具有肿瘤细胞毒性；同时TNF-α对于细胞信号传递、感染与创伤后炎症反应过程中有着重要作用。TNF-α能够诱导脂质过氧化物与氧自由基的产生，并促进花生四烯酸代谢物的释放，导致细胞膜严重损伤^[5]。IL-6是关键的炎症因子，同时还能够增加淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)生成，促进β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积，激活补体系统损伤神经细胞^[6]。

神经炎症在神经退行性疾病(阿尔茨海默病，帕金森病等)的发生、发展过程中有着重要作用，因此，抑制炎症因子的生成与释放，缓解神经炎症已经成为神经退行性疾病治疗的重要途径^[5]。

参考文献

[1]操胜男,鲍秀琦,孙华等.小胶质细胞的吞噬功能在神经退行性疾病中的作用[J].中国医学科学院学报, 2016,38(2):228-233.

[2]Glass CK；Saijo K；Winner B；et al.Mechanisms underlying inflammationin neurodegeneration[J].Cell,2010, 140:918-934.

[3]Maccioni RB,Andrea Gonzalez,Victor Andrade,et al.Alzheimer′sDisease in the Perspective of Neuroimmunology[J].The Open Neurology Journal,2018,12(1):50-56.

[4]Tuppo EE；Arias HR.The role of inflammation in Alzheimer’s disease[J].Int J Biochem Cell Biol,2005,37: 289-305.

[5]肖淑萍.IL-6与Alzheimer病研究进展[J].脑与神经疾病杂志,2003,(06):380-381.

[6]刘洪翠,郑敏化,韩骅等.小胶质细胞在帕金森病病理进展中的作用[J].现代生物医学进展,2011,(11): 2194-2196.

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一类新型NMDA受体调节剂N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2- 甲酰胺、其制备方法。

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种药物组合物，其中包括作为活性成分的通式I的化合物和药学上可接受的载体。