[发明专利]一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法

权利要求书

1.一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)用多肽固相法合成化合物1：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OH；

2)用多肽液相法合成化合物2：

H-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂；

3)在液相中合成化合物3：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂；

4)合成戈那瑞林粗品：

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂。

2.根据权利要求1所述的一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法，其特征在于：步骤1)中，化合物1可以通过固相法从C到N末端的顺序合成，其步骤包括：

1)以CTC树脂为固相载体；

Boc-Pyr-OH，Fmoc-His(Boc)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH为氨基酸单体；

HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC、DCC其中的一种为缩合剂；

哌嗪溶液为脱帽试剂，溶剂为偶极非质子溶剂，哌嗪溶液的质量浓度为2-5％；

从C到N末端依次合成：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-CTC树脂；

2)用三氟乙酸/二氯甲烷溶液切割，浓缩后用水析出，得到化合物1：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OH。

3.根据权利要求1所述的一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法，其特征在于：步骤2)中，化合物2可以通过液相法合成：

以Fmoc-Pro-OH，H-Gly-NH₂.HCl，Fmoc-Arg(pbf)-OH为氨基酸单体；

缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC、DCC等其中的一种；

活化剂为HOSu或HOBt；

有机碱主要为DIEA或TEA；

依次合成：

1)Fmoc-Pro-Gly-NH₂；

2)H-Pro-Gly-NH₂；

3)Fmoc-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂；

4)H-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂。

4.根据权利要求1所述的一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法，其特征在于：步骤3)中，化合物3可以通过液相法合成：

以化合物1和化合物2为合成片段；

缩合剂为HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC、DCC其中的一种；

活化剂为HOSu或HOBt；

有机碱主要为DIEA或TEA；

合成化合物3：

Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂；

化合物1和化合物2的摩尔比为1：1.01—1：1.5；

化合物2和缩合剂、活化剂及有机碱的摩尔比＝1：1：1：1。

5.根据权利要求1～5任一项所述的种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法，其特征在于，化合物3合成步骤如下：

1)取化合物1和缩合剂溶于DMF，加入活化剂和有机碱溶解，-10～5℃冷浴5～15min；

2)另取化合物2溶于THF中，反应1.5～2.5h，HPLC检测反应完全。浓缩，加入盐酸溶液，析出类白色固体，过滤，水洗至中性；

3)真空干燥，得到化合物3。