[发明专利]一种邻香草醛球形晶体的制备方法

说明书

本发明公开一种邻香草醛球形晶体的制备方法。在40～50℃下，配制邻香草醛浓度为0.01～0.20g/mL的邻香草醛‑水混合悬浮液；维持搅拌至溶液发生液液相分离；将溶液骤冷至1～15℃，持续搅拌至出晶；加入质量分数为0.02％～0.40％的表面活性剂(基于邻香草醛‑水混合溶液的质量)，保持搅拌0.5～5h，使晶体聚结成球。过滤、洗涤、干燥，得到邻香草醛球形晶体。所述结晶过程原料单一，溶剂只涉及到水，绿色环保，工艺简单。球晶产品颗粒粒径可通过搅拌速率有效调节，产品的平均粒径300～1200微米左右；晶体颗粒圆润，流动性高，休止角在30°～33°之间，振实密度为0.50～0.58g/cm³。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种邻香草醛球形晶体的制备方法。

背景技术

邻香草醛(CAS：148-53-8)，化学名称2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，别名邻香兰素，2-香草醛等。邻香草醛的主要用途是作为医药中间体，是合成多种原料药和香料的重要起始原料，同时也被用于制药及电镀等工业。英文名称ortho-vanillin，分子式C₈H₈O₃，分子量152.15，通常为淡黄色结晶固体，熔点为40℃-42℃。微溶于冷水，可溶于热水、乙醇、乙醚、丙酮等溶剂。邻香草醛是一种常用于化学产业的具有芳香气味的有机合成中间体，具有很多和其同分异构体香草醛类似的作用。在离体的情况下，邻香草醛可以清除活性氧自由基，活性氮自由基，具有抗真菌和抗细菌的作用。近几年研究发现邻香草醛可以减少镰状细胞性贫血患者红细胞聚合和镰状化，减少其离子的损伤。得益于邻香草醛的抗炎抗氧化的功能，其有希望作为一种新的跨膜蛋白拮抗剂，成为睡眠呼吸暂停治疗的有效药物。

制剂的类型对邻香草醛原料药的晶习和粒径大小有着不同的要求，比如用于直接压片或胶囊填装的邻香草醛原料药需要较大粒径且粉体性能好的产品。然而邻香草醛晶体绝大多数为针状或者棒状晶习(如图1所示)，堆密度低且流动性差，这对下游的制剂加工操作是十分不利的。此外，由于邻香草醛自身熔点较低(40℃～42℃)，因此环境温度稍高时其会产生强烈的结块和成团的趋势。目前关于邻香草醛的报道主要集中于双席夫碱的合成和其衍生物的合成方面，而对其晶体形貌的调控却鲜有报道。由于球形晶体具有高堆密度，高流动性，高稳定性，高颗粒均匀性和良好的包衣和压片性能的特点，因此邻香草醛的球晶制备是接下来的主要研究方向。传统的球形晶体制备工艺主要包括球形聚结法和准乳液溶剂扩散法，但是上述方法一方面需要使用多种有机溶剂容易造成有机溶剂残留，另一方面因为不同物质的物理化学性质不同，进而对于溶剂体系选择和操作条件控制有很高的要求。因此，邻香草醛高粉体性能球晶的制备和新型球形结晶技术的开发是十分必要的。

综上，目前邻香草醛生产中存在的问题：针状或者棒状晶体产品堆密度低，流动性差，结块严重不利于下游加工；目前已有的球形结晶手段有机溶剂残留量高，且溶剂体系选择复杂，过程不易控制。

因此，寻找一种晶体颗粒堆密度高、流动性好、不易发生结块并且工艺流程简单的邻香草醛制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

为了克服现有邻香草醛产品的缺陷，本发明提供了一种利用液液相分离制备邻香草醛球晶的方法，制备得到球形邻香草醛晶体产品颗粒均匀，分散性好，流动性好，同时工艺绿色环保。

本发明的技术方案如下：

一种邻香草醛球形晶体的制备方法，包括如下步骤：

(1)在40～50℃下，配制邻香草醛浓度为0.01～0.20g/mL的邻香草醛-水悬浮液；搅拌至发生液液相分离且使邻香草醛油滴分散在水中；

(2)将溶液降温至1～15℃后，持续搅拌至出晶；加入表面活性剂，继续搅拌0.5～4h，使晶体聚结成紧实球体；

(3)过滤、洗涤、干燥，得到邻香草醛球形晶体。