[发明专利]一种烷氧基取代的拉曲替尼化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种烷氧基取代的拉曲替尼化合物及其制备方法和用途，包括放射性原子或非放射性原子标记的拉曲替尼，其中放射性原子包括11C、3H、18F，非放射性原子包括12C、2H、19F。与现有技术相比，本发明烷氧基拉曲替尼类似物是一种新型的TRK PET探针，具有TRK特异性，借助于PET(Positron emission tomography)非浸入性显像技术，具有在活体内分子水平上实现药物分子生理生化功能、药理学过程的可视化和定量化评估。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及烷氧基取代的拉曲替尼化合物及其制备方法和用途。

背景技术

Larotrectinib，也被称为ARRY-470和LOXO-101，是一种口服生物可利用的、有效的、atp竞争性的TRKA、TRKB和TRKC抑制剂。LOXO-101的IC50值在低纳米摩尔范围内，可以抑制所有三个TRK家族成员在结合和细胞分析中的作用，其选择性是其他激酶的100倍，并且在非临床模型中显示出可接受的药物特性和安全性。TRK家族的神经营养蛋白受体、TRKA、TRKB和TRKC(分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码)及其神经营养蛋白配体调控着neur的生长、分化和存活。

Larotrectinib是由Loxo Oncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，这种TRK小分子抑制剂对TRK有很强的选择性，通过抑制TRK信号通路，larotrectinib可以抑制肿瘤的生长。larotrectinib是一种口服的强力TRK抑制剂，在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，其适应症分布于13种不同肿瘤类型，并且具有良好的耐受性，对多种成人和儿童实体瘤有效，包括唾液腺癌(salivary)、婴儿纤维肉瘤癌(infantile fibrosarcoma)、肺癌(lung)、甲状腺癌(thyroid)、结肠癌(colon)、黑色素瘤(melanoma)、胆管癌(cholangio)、肠胃癌(GIST)、乳腺癌、以及各种肉瘤癌(sarcoma)。美国FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已经授予larotrectinib孤儿药资格和突破性药物资格认定。Larotrectinib有望成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药。Larotrectinib的结构如下所示：

对于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，Larotrectinib这种小分子抑制剂对TRK有很强的选择性和强力TRK抑制性，而原肌球蛋白受体激酶((tropomyosin receptor kinase，简称Trk)是一类酪氨酸激酶受体，主要由NTRK基因编码，在遗传上表现为基因融合。Trk受体分为TrkA(分子量140kD)、TrkB(145kD)和TrkC(145kD)。原肌球蛋白是一类膜蛋白受体，主要包括膜外配体结合区，跨膜区与膜内ATP结合区。TrkA、TrkB、TrkC的膜外接合区展现了高度的相似性。Trk在中枢神经系统与外周神经系统的生理、发育及功能中发挥着重要的作用。正常的Trk受体通过与结合膜外配体结合后，形成二聚体并引起膜内激酶区的磷酸化与活化，从而引发下游信号通路的激活，进而促进细胞的增殖与分化。NTRK基因重排与融合是在多种癌症中常见的现象，广泛存在于多种癌症中(如直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质瘤、星型细胞瘤、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、胃肠道间质瘤等)，并编码了多种原激球蛋白激酶Trk融合蛋白。这些融合蛋白能够在没有配体的情况下，激活下游的通路并促进肿瘤的形成与细胞增殖。在临床上，使用Larotrectinib这种小分子抑制剂，需要事先筛选出具有NTRK基因重排与融合的患者，因此，Trk融合蛋白也成为了癌症领域光谱的药物靶点及诊断标志物。目前为止，临床上运用的检测NTRK融合的技术手段主要包括NGS测序，FISH以及IHC，目前尚未见有更为有效的技术手段。