[发明专利]一种帕拉米韦中间体9杂质F及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种帕拉米韦中间体9杂质F，其结构式如(I)式所示：帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，包括以下步骤：A、帕拉米韦中间体8在有机溶剂和酸性溶液中与还原剂进行还原反应，反应温度为‑20～100℃，反应时间为2～10h，得到反应溶液；B、将上述反应溶液减压浓缩后得到帕拉米韦中间体9杂质F的粗品，经过纯化，得到帕拉米韦中间体9杂质F。通过对帕拉米韦杂质的研究，本发明获得了一种全新的帕拉米韦中间体9的杂质F，通过对其进行质谱测定，MS中有[M+1]峰359.26，其相应分子量为358.25，纯度达到90.0％以上，可作为杂质研究的对照品用于帕拉米韦含量测定，可有效保障帕拉米韦的用药安全。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体的涉及一种帕拉米韦中间体9杂质F及其制备方法和用途。

背景技术

帕拉米韦，化学名称为：(1S,2S,3S,4R)-3-[(S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羟基环戊烷-1-羧酸；是一种以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的神经氨酸酶抑制剂，是首款获批的作为单次静脉注射使用的神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦适用于年龄在18岁及以上患有急性无并发症流感并仅有两天流感症状的患者，现有临床试验数据证明其对甲型流感和乙型流感有效。

根据国际公认的药品注册要符合人用药品注册技术国际协调会(ICH)及欧洲药典等的要求，其对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。可见杂质的研究对药品质量和患者安全用药有着重要的意义。

目前，已知的帕拉米韦的杂质包括杂质1-9：

通过对帕拉米韦的杂质研究过程中，发现了帕拉米韦中间体9杂质F，未见其他文献中有关该杂质的相关报道。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，帕拉米韦中间体9杂质F是帕拉米韦制备过程中产生的杂质，同时，目前未有文献报道对该杂质进行研究和合成，通过控制该杂质在制备过程中的含量，有利于用药的安全性。

本发明采用的技术方案为：

一种帕拉米韦中间体9杂质F，其结构式如(I)式所示：

帕拉米韦中间体9杂质F制备方法，包括以下步骤：

A、帕拉米韦中间体8在有机溶剂和酸性溶液中与还原剂进行还原反应，反应温度为-20～100℃，反应时间为2～10h，得到反应溶液；

B、将上述反应溶液减压浓缩后得到帕拉米韦中间体9杂质F的粗品，经过纯化，得到帕拉米韦中间体9杂质F；反应式如下：

优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或者几种；所述酸性溶液为盐酸，磷酸，柠檬酸等有机酸或无机酸中的一种；所述还原剂为钯碳、氢氧化钯、二氧化铂中的一种或几种。

优选的，所述有机溶剂优先为甲醇；所述酸性溶液优先为盐酸；所述还原剂优选为二氧化铂。

优选的，所述反应温度优选为20～50℃，所述反应时间优选为3～5h。

优选的，所述帕拉米韦中间体9杂质F纯化的具体方法为：帕拉米韦中间体9杂质F过柱分离、制备TLC板分离和制备液相分离。

帕拉米韦中间体9杂质F的用途，帕拉米韦中间体9杂质F在帕拉米韦原料药或制剂的质量控制中作为对照品的用途。