[发明专利]磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺

说明书

本发明公开了磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺，包括以下步骤：1）选择具备针状或棒状形态的磷酸列汀原料药；2）预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；3）制粒，将步骤2）中终混物通过干法制粒机制备成粒；4）将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料，针状或棒状的晶癖形态具有更大的比表面积，更容易出现API不稳定的情况，配合內加颗粒中的硬脂富马酸钠，有利于加快片剂的崩解速度，制得干法颗粒后磷酸西格列汀大部分已被包裹在干法颗粒中，再与硬脂酸镁混合时，大大降低了API和硬脂酸镁的接触面积，保证了成品的稳定性。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺。

背景技术

磷酸西格列汀片为应用于2型糖尿病的DPP-IV抑制剂，该药物通过加强肠促胰岛素轴，可改善2型糖尿病发病机制中的胰岛素分泌减少；通过降低胰高血糖素水平可抑制肝葡萄糖过度生成，为2型糖尿病患者的治疗提供新的途径。但缺点在于，磷酸西格列汀片稳定性存在不足，其在某些条件如高温和/或高湿条件下放置时，易产生杂质，导致制备的药品组合物达不到存储期要求。

目前西格列汀制剂常采用湿法制粒工艺，以改善粉体学性质，同时实现快速溶出和一定的化学稳定性。但磷酸西格列汀主要降解途径为水解，因此，采用湿法制粒会引起API少量降解，并造成稳定性的风险，此外湿法制粒存在工艺复杂的缺陷。

而直接压片法易导致成分之间的分层，干法制粒易导致黏辊，二者制备的磷酸西格列汀均存在杂质超标、崩解时间延迟的现象，不能满足要求。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了磷酸西格列汀组合物干法制粒工艺，包括以下步骤：

1）选择具备针状或棒状的晶癖形态的磷酸西格列汀API；

2）预混料，将微晶纤维素、磷酸西格列汀及无水磷酸氢钙混料、过筛，之后加入已过筛的交联羧甲纤维素钠和硬脂富马酸钠进行共混；

3）制粒，将步骤2）中终混物通过干法制粒机制备成粒；

4）将制粒所得物料与过筛后的硬脂酸镁混料。

原理如下：针状或棒状的晶癖形态具有更大的比表面积，更容易出现API不稳定的情况，配合內加颗粒中的硬脂富马酸钠，有利于加快片剂的崩解速度，同时硬脂富马酸钠还提高干法压制的顺畅性，制得干法颗粒后磷酸西格列汀大部分已被包裹在干法颗粒中，再与硬脂酸镁混合时，大大降低了API和硬脂酸镁的接触面积，保证了成品的稳定性。

进一步，制粒步骤中，干法制粒机的参数设定如下：压轮间隙0.4-0.5mm，油压压力3-3.7MPa，破碎速度75-85rpm，预整粒速度95-105rpm，终整粒速度95-105rpm，筛网孔径1-2mm，有助提高制备颗粒成分的均匀性。

进一步，磷酸西格列汀组合物：按质量计，磷酸西格列汀 25-35%、无水磷酸氢钙25-35%、微晶纤维素25-35%、交联羧甲基纤维素钠1.5-3%、硬脂富马酸钠2.5-3.5%、硬脂酸镁0.8-1.5%，稳定性及崩解速度进一步提高。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

本干法制粒工艺源自本发明人一个偶然发现，继而经大量实验及总结最终得出具体工艺，根据特定的晶癖形态API，改变硬脂富马酸钠、硬脂酸镁添加顺序，大幅提高了颗粒制剂的稳定性及崩解速度。

具体实施方式

磷酸西格列汀药物一般采用片剂包衣剂型或胶囊剂型，其中片剂包衣一般将颗粒直接压制成片，继而喷液包衣制备，胶囊剂一般将颗粒包衣，继而胶囊灌装成型。

当然，可根据需求，以本工艺制备的颗粒为基础进行最终片剂或胶囊的成型，本申请文件以下实施例中采用片剂、包衣的剂型以验证本工艺所制备颗粒的性质。