[发明专利]一种黄酮衍生物前药及合成和作为抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明涉及一种黄酮衍生物前药，具体是以人体的条件必需氨基酸酪氨酸为连接臂，利用酪氨酸三种不同化学性质的官能团：氨基、羧基和酚羟基，分别连接聚乙二醇单甲醚、黄酮衍生物和肿瘤相关糖抗原，将黄酮衍生物修饰为具有靶向性且理化性质更佳的前药。本发明提供的黄酮衍生物前药对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT‑116表现出很强的抗肿瘤活性，可望开发成新的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于新化合物合成和药物应用领域，尤其是一种具有靶向性且理化性质更佳的黄酮衍生物前药的合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

前药是活性药物分子的非活性、生物可逆衍生物，必须在体内进行酶和/或化学作用转化以释放活性母体药物，然后才能引发其所需的药理作用。旨在克服药物利用的制剂障碍、递送障碍和毒性障碍的多种前药已经批准上市，实际上，在2000年至2008年期间批准的所有小分子药物中，约有20％是前药。尽管前药的开发可能非常具有挑战性，但前药方法代表了一种改善在研药物或已上市药物不良性质的可行方法。

黄酮类化合物广泛存在于自然界，且被报导具有良好的抗肿瘤活性，但目前医药市场上黄酮类产品很少，分析其主要原因是大多数黄酮类化合物存在理化性质差、生物利用度低以及严重的毒副作用等原因。

聚乙二醇(PEG)是一类具有独特物理和化学性质的大分子聚合物，在水和许多有机溶剂中都具有较好的溶解度，由于其低毒性、低免疫原性和高生物相容性而被广泛使用。PEG修饰的前药不仅可以改善药物的水溶性，而且可以保持原有的生物学活性不变，被人体吸收后可以缓慢的释放药物活性分子，改善药物作用的半衰期。此外，大分子药物在肿瘤组织中的透过性增强和滞留效应(EPR效应)有助于PEG修饰的前药在实体瘤内的积累，从而实现肿瘤药物的靶向递送，降低药物对正常组织的毒副作用。

肿瘤相关糖抗原(Tumor-associated carbogydrate antigens，TACAs)是肿瘤细胞表面过度表达的一类特殊糖链结构，它是肿瘤细胞表面重要的标记分子，可以作为细胞膜表面的受体。因此将抗肿瘤药物与肿瘤相关糖抗原偶联，可以对药物起到主动靶向的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种黄酮衍生物前药及合成和作为抗肿瘤药物的应用，具体是以人体的条件必需氨基酸酪氨酸为连接臂，利用酪氨酸三种不同化学性质的官能团：氨基、羧基和酚羟基，分别连接聚乙二醇单甲醚、黄酮衍生物和肿瘤相关糖抗原，将黄酮衍生物修饰为具有靶向性且理化性质更佳的前药，体外抗肿瘤活性研究证明，本发明的黄酮衍生物前药对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116具有很强的抗肿瘤活性，可望开发成新的抗肿瘤药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种黄酮衍生物前药，所述前药由L-酪氨酸、黄酮衍生物I、聚乙二醇单甲醚和肿瘤相关糖抗原制得；

其中，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为300～100000Da；所述肿瘤相关糖抗原为T抗原、Tn抗原、TF抗原、sTn抗原、sLe^x抗原等及它们的氟代衍生物。

而且，所述黄酮衍生物前药的结构式通式为：

其中，TACAs为肿瘤相关糖抗原；n＝4～2000。

而且，所述的肿瘤相关糖抗原为Tn抗原，所述前药结构式为：

其中，n＝4～2000。

而且，所述黄酮衍生物前药II的合成路线为：

其中，n＝4～2000。