[发明专利]预测肿瘤耐药、复发的标志物KIFC1及其抑制剂和应用

说明书

本发明属于肿瘤治疗和耐药检测领域，公开了用于预测肿瘤耐药和/或复发率和/或生存期和/或肿瘤治疗的标志物KIFC1，本发明还公开了所述KIFC1第26位丝氨酸磷酸化作为预测肿瘤耐药和/或复发率和/或生存期和/或肿瘤治疗的分子靶点。本发明还公开了KIFC1特异性抗体，所述抗体能够作为预测肿瘤耐药和/或复发率和/或生存期的检测指标。本发明还公开了KIFC1磷酸化抑制剂，所述抑制剂能够用于抑制KIFC1蛋白表达量，抑制KIFC1磷酸化及其功能，抑制KIFC1作为关键因子诱发的中心体凝集，能够作为抗肿瘤药物、降低肿瘤耐药和/或复发的药物。本发明旨在制定相应策略达到减少放化疗过程中肿瘤耐药和复发概率，降低肿瘤细胞存活率。本发明在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗和耐药检测领域，涉及用于预测肿瘤耐药、复发、治疗的标志物KIFC1及其磷酸化抑制剂，具体涉及一种辅助肿瘤放化疗过程中，减少肿瘤耐药和复发的方法，作为肿瘤耐药、复发检测的标志物KIFC1，以及KIFC1-Ser26磷酸化的检测及其应用。

背景技术

近年来，肿瘤的发病率逐年提高。在临床治疗方面，肿瘤治疗依旧困难重重。目前放射治疗和化学药物治疗仍是肿瘤治疗的主要的、不可或缺的手段。肿瘤治疗中，最常用的手段之一为DNA损伤类放化疗方式，包括：X-射线和依托泊苷、依托泊苷、顺铂、奥沙利铂、丝裂霉素C、雌氮芥、阿霉素、吉西他滨、博来霉素和环磷酰胺等化疗药物。尽管放射治疗和化学药物治疗在最近几年里都有了很大的进展，但治疗过程中，常出现肿瘤耐药、耐射线甚至复发，肿瘤耐药、耐射线和复发等问题已经成为不可忽略的问题。肿瘤对治疗手段产生耐药性或复发与一类细胞密切相关，这类细胞呈现基因组不稳定的特性，相对于其他细胞更易获得致癌、恶化的基因突变或性状，更易成为肿瘤复发的“种子”。积极开展肿瘤耐药和复发的机制研究，阐明其生物学规律，提供药物靶标，探求有效预防与治疗肿瘤的方法与手段，将有助于提高人类健康水平。

大量研究发现，肿瘤细胞的基本特征之一是基因组的不稳定性：细胞获得高于正常情况下积累的稳定性的任何突变状态均称为基因组不稳定性。基因组不稳定的细胞更易积累基因重复、错配和丢失，从而使细胞生长失去平衡，最终导致肿瘤的发生，甚至恶化、转移[1-4]。放化疗过程中，这一类基因组不稳定的细胞是肿瘤耐药和复发的关键因素。因此，放化疗过程中杀死这一类肿瘤细胞是非常关键的步骤。

基因组不稳定性发生的主要机制是有丝分裂错误。相对于正常体细胞，肿瘤细胞拥有更高频率的有丝分裂，因而更易发生有丝分裂错误并进一步导致基因组不稳定性。中心体是动物细胞中一种重要的细胞器，它在细胞有丝分裂时负责指导形成两极化的纺锤体将染色体平均分配到两个子细胞中。有丝分裂错误关键原因之一即为中心体复制异常。而各类肿瘤中普遍存在中心体过度复制的现象[5]。拥有多余中心体的细胞会通过中心体凝集/中心体聚集(centrosome clustering)机制维持细胞存活，但活下来的细胞常伴随着基因组不稳定性的发生。而没有发生中心体凝集的细胞诱发细胞纺锤体多极化，并最终引起细胞死亡。因此，通过抑制中心体凝集从而诱发基因组不稳定的肿瘤细胞死亡，是减少肿瘤耐药和复发的有效方式，这也是目前亟待解决的问题。

发明内容

为克服现有技术存在的缺陷，本发明首次在研究肿瘤的放化疗过程中发现，DNA损伤类放化疗方式会导致肿瘤基因组不稳定，从而增加肿瘤恶化、复发的几率。而KIFC1驱动的中心体凝集是肿瘤基因组不稳定性发生的主要原因之一，因此如何抑制KIFC1蛋白量是降低肿瘤基因组不稳定性和肿瘤复发率的重要议题。