[发明专利]奥替溴铵在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，涉及奥替溴铵(Otilonium Bromide)在肿瘤治疗中的新用途。具体地，本发明首次发现了式(Ⅰ)所示化合物(奥替溴铵)对去泛素化水解酶USP28具有酶活抑制作用，并且因此下调肿瘤细胞内USP28底物蛋白c‑Myc的水平，抑制肿瘤细胞增殖生长，有望开发成为靶向去泛素化酶USP28的抗肿瘤先导化合物或药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及奥替溴铵在抗肿瘤中的应用。

背景技术

二十世纪以来，人类的生活环境不断恶化，生活环境污染日趋加剧，人们与致癌因素的接触越来越紧密，恶性肿瘤的发病率也逐年递增，恶性肿瘤已经超过心脑血管疾病成为人类健康的最大敌人。根据世界卫生组织的实况报道，肿瘤即癌症是世界的第二大死因，2012年有1400万人被诊断为癌症。据估计，到2023年，全球每年新增患癌病例将增至2200万，到2035年将增至2400万，即未来20年，癌症病例将增加五成。报告数据显示，我国癌症新增病例和死亡病例位居全球之冠。因此，本领域迫切需要开发有效的抗肿瘤药物。

而去泛素化水解酶USP28具有重要的生物学功能，参与多种肿瘤相关信号通路的调控。通过靶向抑制USP28，将会是一种有效的抑制肿瘤细胞增殖的思路。

奥替溴铵在临床上通常被应用为解痉药，可以缓解腹部疼痛、胀气与肠易激综合征的复发。该药物是乙酰胆碱受体抑制剂，可以抑制细胞内乙酰胆碱诱导的Ca²⁺信号。然而，目前尚未有文献报道奥替溴铵对去泛素化酶USP28的酶活抑制作用和对肿瘤细胞的增殖抑制作用。

发明内容

本发明的目的是提供奥替溴铵在抗肿瘤方面的新应用。具体地，本发明揭示了奥替溴铵通过抑制USP28的活性，下调肿瘤细胞内USP28底物蛋白c-Myc的水平，从而抑制肿瘤细胞增殖生长，具有有效的抗肿瘤作用。

在本发明的第一方面，提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，或含所述化合物的制剂的用途，用于制备

a)抑制USP28酶活性的药物；

b)抑制肿瘤细胞增殖的药物；

c)治疗、缓解、预防由肿瘤引起的相关疾病的药物。

在另一优选例中，所述肿瘤为在USP28高表达相关的肿瘤。

在另一优选例中，所述肿瘤选自：直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和神经胶质瘤、或其组合。

在另一优选例中，所述制剂为口服的或者非口服的。

在另一优选例中，所述的制剂包括：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂、含片、或滴丸。

在另一优选例中，所述制剂进一步包含：

选自下组的抗肿瘤药物：卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、曲氟尿苷复方片、康奈非尼、瑞戈非尼、哌柏西利或替莫唑胺。

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有：

i)式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其前药；

ii)其他抗肿瘤药物，可以包括(但不限于)卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、曲氟尿苷复方片、贝伐株单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、康奈非

尼、瑞戈非尼、哌柏西利、替莫唑胺和阿特珠单抗；

iii)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物组合物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。

在另一优选例中，所述药物组合物为口服剂型、经皮剂型、静脉或肌肉注射剂型。