[发明专利]CHAF1A作为HIV-1潜伏感染激活靶点的应用

说明书

本发明公开了CHAF1A作为HIV‑1潜伏感染激活靶点的应用。本发明发现染色质组装因子CAF‑1的最大亚基CHAF1A可以显著压制HIV‑1的表达，并且促进HIV‑1的潜伏感染。CHAF1A的移除可以使得潜伏的HIV‑1再次表达，并且能够和常规潜伏感染激活剂TNFα、SAHA、JQ‑1等叠加激活病毒潜伏库。开发新型潜伏感染激活药物靶向CHAF1A，有望更加充分的激活潜伏病毒并利用人体免疫系统所杀灭，从而缩小病人体内病毒潜伏库甚至清除。

技术领域

本发明涉及HIV-1病毒技术领域，更具体地，涉及一种CHAF1A作为HIV-1潜伏感染激活靶点的应用。

背景技术

HIV-1/AIDS到目前为止无法被彻底治愈的根本原因是HIV-1的潜伏感染，即HIV-1暂时性沉默于宿主细胞特别是CD4⁺ T细胞中，并随着细胞的激活而再次激活。尽管当前目前已经有联合抗病毒疗法(combined antiretroviral therapy，cART)可以有效的压制病毒，但这种治疗方式并不彻底，并不能永久清除病毒，因此导致病人必须终身服药。彻底将病毒从人体中清除成为了当前治愈HIV-1/A IDS的重难点。近年来科学家们相继提出了多种新型的治疗策略，包括了“shoc k and kill”、“block and lock”等功能性治愈方案，旨在不彻底根除HIV-1，实现HIV-1/AIDS的撤药不反弹目标。

要实现功能性治愈HIV-1/AIDS，将不得不对HIV-1的潜伏感染有一个综合全面的了解。目前认为HIV-1的潜伏感染由以下几个方面介导：HIV-1整合于一些易发生克隆扩增且暂时性表达的基因内含子中；宿主和病毒转录促进因子的缺失和转录抑制因子的富集；抑制性表观遗传学修饰蛋白在HIV-1启动子附近读写抑制性表观遗传学修饰，激活性表观遗传学修饰被特定蛋白移除；非编码RNA介导的转录后调控等。通过操控特定的潜伏感染促进因子，可以实现对HIV-1潜伏感染的再激活，从而将被感染的细胞进行杀灭清除。这种先激活再清除的手段即为“shock and kill”功能性治疗策略。目前已经有众多潜伏激活药物被发现，比如HDAC抑制剂SAHA、DNMT1抑制剂5-aza-dC、BRD4抑制剂JQ-1等(PMID:29099677；PMID:19239360；PMID:26681773；PMID:23087374)。然而，目前尚未有一款潜伏感染激活药物在临床病人身上表现良好并成功缩小病毒储藏库。因此，寻找新的潜伏感染促进因子以及对应的潜伏感染激活药物，成为了当前功能性治愈HIV-1/AIDS的一个重要方向。

染色质组装蛋白CAF-1(chromatin assembly factor 1)由三个主要亚基构成：CHAF1A、CHAF1B和RBBP4。其中CHAF1A是CAF-1最主要的亚基。C HAF1A不仅可以将新合成的组蛋白H3-H4呈递到正在复制中的DNA复制叉附近，还可以募集众多的表观遗传学修饰因子，介导内源性逆转录病毒的转录抑制。然而，CHAF1A在人的成体细胞如人原代CD4⁺ T细胞中是否能够抑制潜伏的H IV-1的表达，尚无报道。当前亦没有针对CHAF1A来激活HIV-1潜伏感染的药物报道。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种从牛血清中分离高纯度牛血清白蛋白的方法。

本发明的第一个目的是提供CHAF1A作为HIV-1潜伏感染激活靶点的应用。

本发明的第二个目的是提供CHAF1A在筛选HIV-1潜伏感染激活剂中的应用。

本发明的第三个目的是提供抑制或敲除CHAF1A的物质在制备HIV-1潜伏感染激活剂的应用。

本发明的第四个目的是提供一种HIV-1潜伏感染激活剂。

本发明的第五个目的是提供抑制或敲除CHAF1A的物质在制备延迟被HIV-1感染的细胞进入潜伏感染状态的药物中的应用。