[发明专利]苯并五元杂环胺类衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种苯并五元杂环胺类衍生物及其用途。所述化合物具有如下式I的结构，这些化合物具有RORγt调节活性和/或DHODH调节活性，尤其是抑制活性，有望用于制备预防或治疗与RORγt和/或DHODH有关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，涉及一种苯并五元杂环胺类化合物及其衍生物，及其制备方法和用途。这些化合物具有RORγt调节活性和/或DHODH调节活性，尤其是抑制活性，有望用于制备预防或治疗与RORγt和/或DHODH有关的疾病的药物。

背景技术

视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptor，ROR)，作为核受体超家族的一员，可分为三种亚型：RORα(NR1F1)、RORβ(NR1F2)和RORγ(NR1F3)。这三种亚型在不同种属之间具有显著的序列同源性和保守性，同时每一种ROR又可细分为多种亚型，这些亚型之间仅在受体的氨基末端区域有所不同。每种ROR具有独自的组织分布，并调节各种生理过程。其中，RORα广泛分布于脂肪组织、肝脏、皮肤、肾脏、骨骼肌、肺、胸腺和脑中；RORβ分布则比较局限，主要在中枢神经系统中表达；RORγ具有两种亚型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)，RORγ1主要在肝脏、骨骼肌、脂肪组织和肾脏中表达，而RORγt仅在免疫组织中高表达，如胸腺中。

Littman等最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成辅助T细胞17(T helper 17cells，Th17)细胞是必需的。在抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-21(interleukin-21,IL-21)和转录生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺陷小鼠中分离出来的Thp细胞显示出向Th17细胞株分化的能力显著降低。这些结果表明，RORγt是Th17细胞分化和炎症细胞因子白介素-17(interleukin-17,IL-17)的关键调节因子，而Th17细胞和其分泌的IL-17在银屑病等疾病的发生和发展中起着关键作用。

Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。

二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是嘧啶从头合成途径的关键限速酶，抑制DHODH会导致细胞中嘧啶核苷酸从头合成途径受阻，从而影响免疫细胞和癌细胞的过度增殖。众所周知，DHODH抑制剂具有免疫调节活性，在T细胞上最明显，而T辅助(Th)1和Th17细胞是自身免疫性疾病发生发展过程中的重要促成因素。因此，DHODH被认为是自身免疫性疾病和癌症等的理想治疗靶点。对于大多数生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成与补救合成两种途径得到。对于人体内静息的淋巴细胞，补救合成途径获得的嘧啶足以满足其代谢需求，但免疫激活的淋巴细胞和癌细胞对于嘧啶碱基的需求通过补救合成通路不足以满足，必须启动从头合成途径来满足其生理需求。在免疫激活的淋巴细胞中DHODH抑制导致的代谢应激，进一步导致促炎性细胞因子释放减少，包括IL-17(IL-17A和IL-17F)和干扰素(IFN)-γ，并导致淋巴细胞凋亡增加。因此，DHODH抑制剂可以抑制免疫激活的淋巴细胞和肿瘤细胞的DNA或RNA合成，从而有效减少它们的数量，用来抗肿瘤以及治疗自身免疫性疾病；DHODH对于促炎性细胞因子释放的抑制作用也可以用于治疗自身免疫性疾病。