[发明专利]抑制Treg细胞中NCoR1表达在防止肥胖和抵抗寒冷方面的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种抑制Treg细胞中NCoR1表达在防止肥胖和抵抗寒冷方面的应用。基于上述效果，可以用于抑制NCoR1表达的试剂可用于生活方式相关疾病的预防、治疗和/或改善；并用于制备科研及临床相关的与褐色脂肪和米色脂肪产热、干预肥胖或者提高寒冷耐受的试剂/药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种抑制Treg细胞中NCoR1表达在防止肥胖和抵抗寒冷方面的应用。

背景技术

脂肪组织通过储存能量和非颤栗产热为哺乳动物体温恒定和能量代谢平衡提供了重要基础。脂肪组织又分为褐色脂肪(Brown Adipose Tissue,BAT)，白色脂肪(WhiteAdipose Tissue,WAT)和米色脂肪(brite adipose tissue,bAT)。小鼠体内的褐色脂肪主要分布于颈部(cervical BAT,cBAT)，肩胛间(interscapular BAT,iBAT)和肩胛下(subscapular BAT,sBAT)，褐色脂肪组织中有丰富的血管分布，细胞内含有许多小脂滴，以及很高密度的线粒体。寒冷条件下，机体分泌的肾上腺素与褐色脂肪细胞膜上的β肾上腺素受体结合，分解脂肪为脂肪酸，使线粒体蛋白UCP1激活，发生解偶联作用产热，为机体提供热量。最近研究表明，在褐色脂肪中也存在另一种不依赖肾上腺素刺激的产热通路，即通过肠促胰液素激活褐色脂肪产热。白色脂肪主要位于皮下和内脏周围，细胞内含有一个大脂滴，线粒体含量极低，是动物体内的能量储存库。在寒冷刺激下，白色脂肪细胞内脂肪酸代谢增高，诱发UCP1蛋白介导的线粒体解偶联反应，从而使白色脂肪褐化成为米色脂肪。米色脂肪也可以通过UCP1蛋白在线粒体中发生解偶联产热，与褐色脂肪产热相比，呈现出分级效应。也有研究表明，在米色脂肪细胞中，存在另一条不依赖UCP1蛋白的产热途径：肾上腺素激活米色脂肪细胞内质网钙离子循环，通过受体蛋白RyR2释放出Ca²⁺并以ATP依赖的形式再由内质网膜的钙离子ATP泵回收，从而产生热量。

脂肪组织的产热和对冷刺激的应答与免疫系统的调控有着密不可分的关系。在脂肪组织中浸润着各种类型的免疫细胞，他们与参与调控脂肪组织的产热与炎性反应等过程，与机体肥胖，炎症及疾病有关。褐色脂肪和米色脂肪的产热激活过程受到了脂肪组织中巨噬细胞(M1/M2 Mφ)，嗜酸性粒细胞(Eos)和II型固有淋巴细胞(ILC2)等免疫细胞以及释放的一系列细胞因子的共同调控。其中巨噬细胞M1亚群可通过靶向抑制交感神经的激活进而减弱褐色脂肪产热。Sakamoto等人的研究表明，在高脂饮食中，褐色脂肪浸润的促炎性巨噬细胞类群(M1)增加，并通过分泌I型细胞因子TNFα抑制褐色脂肪细胞的解偶联产热反应。而另一种抑制炎症的巨噬细胞亚群(M2)则可以激活脂肪褐化和产热，寒冷条件下，M2亚群受到嗜酸性粒细胞等分泌的IL-4细胞因子的激活，在皮下白色脂肪和褐色脂肪中迅速募集，并分泌儿茶酚胺，诱导白色脂肪褐化，以及褐色脂肪产热相关基因的表达。另外，ILC2细胞在受到IL-33因子激活后，也可分泌IL-5和IL-13细胞因子，并呈递至嗜酸性粒细胞，与嗜酸性粒细胞一同作用于脂肪细胞前体，促进前体细胞增殖和分化。IL-33是脂肪能量代谢过程中的一类重要的细胞因子，缺乏IL-33或其受体ST2可导致UCP1蛋白合成障碍而影响褐色脂肪和米色脂肪产热。而IL-33除可激活嗜酸性粒细胞外，还可导致白色脂肪中调节性T细胞群(Regulatory T cells,Treg)的增加。