[发明专利]一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2‑氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用。本发明提供的2‑氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制作用，并且还有较好的肝微粒体稳定性和成药性质，可应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物中，具有较好的开发潜力，增加治疗磷酸二酯酶8型相关疾病药物的可选择范围。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。更具体地，涉及一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用。

背景技术

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内重要的第二信使，参与调节学习记忆、细胞分化和增殖、免疫/炎症反应等一系列生理过程。磷酸二酯酶(PDE)作为人体内唯一降解cAMP和cGMP的酶，是多种疾病的药物治疗靶标。迄今为止，已经有超过20种PDE抑制剂获得上市批准，如PDE5抑制剂西地那非和PDE4抑制剂阿普司特，分别用于治疗勃起功能障碍/肺动脉高压、牛皮癣，但大多PDE4抑制剂具有呕吐、腹泻和体重减轻等不同程度的副作用。cAMP特异性PDE亚型分别为PDE4、PDE7和PDE8。其中，PDE4主要通过调节cAMP/PKA/CREB信号通路，在治疗认知功能障碍和学习记忆过程中发挥重要作用，其抑制剂已被证实具有学习和认知改善功能，是所有PDE家族中研究最多的。

而现有技术对于PDE8的研究较少，针对PDE8仍没有发现具有较好效果的抑制剂进行临床应用，仅有较少针对PDE8抑制剂的研究，如专利申请WO2011058478A1公开了一种PDE8酶的取代三唑并嘧啶抑制剂，该类抑制剂对PDE8酶具有不同程度的抑制活性，但其临床效果仍未可知。可见，目前可供选择的PDE8酶抑制剂种类非常少，而许多研究表明，在大脑特定区域增强cAMP信号可能是治疗年龄相关性脑功能下降的一种可行机制，相对于PDE4(Km＝1～10μM)，PDE8对cAMP有更强的亲和力(Km＝40～150nM)，是神经系统疾病的潜在药物治疗靶标，PDE8抑制剂有望成为比PDE4抑制剂更为有效、副作用更小的治疗药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术可供选择的PDE8抑制剂种类较少的缺陷和不足，提供一种2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。发明人发现，特定结构的2-氯腺嘌呤衍生物具有良好的磷酸二酯酶8型抑制活性，可用于磷酸二酯酶8型代谢相关的疾病的预防或治疗中。

因此，本发明的目的是提供一种2-氯腺嘌呤衍生物。

本发明另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法。

本发明另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：

其中，R₁和R₂各自独立地选自氢、C1～6烷基、C4～5杂芳基、C6芳基、C2～5烯基、卤素、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、C1～6烷氧基、C3～6环烷基中的一种；

R₃为氢或C1～6烷基；

X为C或N。

进一步地，所述R₁或R₂为C4～5杂芳基，且C4～5杂芳基上至少一个H被卤素原子取代。

进一步地，所述R₁或R₂为C6芳基，且C6芳基上至少一个H被卤素原子取代。

进一步地，所述R₁或R₂为C1～6烷氧基，且C1～6烷氧基上至少一个H被卤素原子或C1～3烷氧基取代。