[发明专利]从滴眼剂中去除防腐剂

说明书

本发明公开了从滴眼剂中去除防腐剂。一种构造为亲水性聚合物凝胶微粒塞子的BAK去除装置，其显示出大于0.01Da的水力渗透率（hydraulic permeability）。该聚合物亲水性聚合物凝胶包含聚(甲基丙烯酸2‑羟乙酯）（pHEMA）。颗粒为2μm至100μm，并且塞子具有30mm²至2mm²的表面积和2mm至25mm的长度，并且其中亲水性聚合物凝胶的微粒具有3μm至60μm的孔半径。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月2日提交的美国临时申请序列号62/429,384的权益，其公开内容通过引用以其整体(包括所有数字、表格和附图)并入本文。

背景技术

眼科疾病最常见的是通过滴注滴眼剂治疗，其频率从每天一到两次(如针对青光眼等疾病)至每天多达十次(如针对严重感染)。滴眼剂瓶中的药物溶液在使用过程中会因为尖头与手或泪液接触而被污染，同时滴入液滴。在最近一项对204名青光眼患者进行的研究中，只有39％能够在瓶子不接触眼睛表面的情况下灌注滴眼液。当多个患者共用瓶子时，例如在家庭或医院中，存在交叉污染的额外风险。打开瓶子后污染的高可能性导致要求在多剂量滴眼剂制剂中添加抗微生物剂的法规。已经研究了数种防腐剂并用于市售制剂中，包括：醇类、对羟基苯甲酸酯类、EDTA、氯己定和季铵化合物。除了抗微生物功效之外，防腐剂还要求合适的物理性质以混入到制剂中，例如化学和热稳定性，与滴眼剂容器和制剂中的其他化合物的相容性，更重要的是，对眼组织可忽略不计的毒性。

法规要求眼用防腐剂分别在第7天和第14天达到1.0和3.0对数减少，并且从第14天到第28天没有增加存活菌，并且在用10⁶菌落形成单位(cfu)/mL接种后第0天到第28天真菌存活菌没有增加(Baudouin等，“Preservatives in Eyedrops:the Good,the Bad andthe Ugly”.Progress in Retinal and Eye Research,2010,29,312-34)。由于高效和低角膜毒性，季铵化合物是优选的防腐剂。苯扎氯铵：

其中n为8、10、12、14、16和18的混合物是最常见的选择，其中n＝12且14是主要同系物。滴眼液制剂需要浓度范围为0.004-0.025％(w/w)的BAK，以达到调节效果。尽管BAK具有积极的安全性，但如果未达到对角膜产生某些毒副作用的水平，则不可能实现追求的抗微生物和抗真菌效果。BAK可导致泪膜不稳定，杯状细胞丢失，结膜鳞状化生和细胞凋亡，角膜上皮屏障破坏，以及对更深眼组织的损伤。