[发明专利]一种NUC-1031单一异构体的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种化合物(Sp‑1)的晶型及其制备方法，具体采用将第一步反应产物进行异构体分离，再经过2步化学合成，制备包含高纯度化合物(Sp‑1)的组合物。该方法操作简便，成本低，最终制备的单一异构体(Sp‑1)纯度高，HPLC纯度在97％以上，进一步的在99％以上，该方法适合工业化生产，制备的组合能够满足临床研究需要。

本申请是申请号为CN201510586447.6，申请日为2015年09月16日，发明名称为“一种富集了NUC-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种富集了NUC-1031单一异构体的组合物及其制备方法，还涉及该组合物的用途以及含该组合物和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物，本发明还涉及晶体形式的化合物Sp-1及其制备方法。

背景技术

NUC-1031是吉西他滨前药，由NuCana BioMed公司开发，目前处于临床II期，用于治疗晚期实体瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌症。NUC-1031的CAS为840506-29-8，具有下式1所示的结构，包含R_p-1和S_p-1两种单一异构体：

WO2005012327说明书第70页公开了NUC-1031的具体结构及制备方法，具体采用吉西他滨与苄基-(苯甲酰基-L-丙氨酸)-氯代磷酸酯以摩尔比为1∶3，在NMI存在条件下，以THF/吡啶为溶剂反应2小时，得到粗品，采用硅胶柱分离纯化，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到泡沫状固体，收率仅为16％。

WO2014076490A1公开了以下制备NUC-1031的方法，

将3’-Boc保护的吉西他滨(100mg)与2mol当量的苯基(苄基-L丙氨酸)氯代磷酸酯(150mg)反应，并以0.5mol当量的三(乙酰丙酮)铁(III)(56mg)作为催化剂，1.5mol当量的DIPEA(55μL)作为碱，10mlTHF作为反应溶剂，氮气保护下，室温反应24小时，收率45％，其中异构体R_p∶S_p＝3∶1。

题目为Application of ProTide Technology to Gemcitabine：A SuccessfulApproach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a NewAgent(NUC-1031)in Clinical Development(Journal of Medicinal Chemistry，Volume57，Issue 4，Pages 1531-1542)的文献报道了下式化合物5f以二氯甲烷为溶剂，在TFA存在下脱去羟基保护，最后通过硅胶柱纯化制备NUC-1031的方法，收率70％，其中异构体的含量分别为48％，52％。

目前现有技术中没有关于NUC-1031单一异构体的制备方法报道，由于NUC-1031分子结构中手性P的两个对应异构体结构非常相似，极性非常接近，通过从NUC-1031混旋体中分离出高纯度的单一异构体，变得非常困难，尤其要在纯化过程中同时兼顾纯度和收率，就更加困难了。发明人尝试了本领域常规的结晶、硅胶柱层析、以及C18硅胶键合的反相制备色谱和球型硅胶的正相制备色谱及手性色谱分离等各种方法对NUC-1031进行纯化，均难以分离出纯度不低于90％的单一异构体。