[发明专利]一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法。该路线以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，先后经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯。本发明采用先氧化后构筑侧链的路线，且使用叠氮基三甲基硅烷代替叠氮化钠或者1H‑1,2,3‑三氮唑构筑侧链，减少异构体副产物的产生，纯度、收率相对较高，成本相对较低，且操作简便，后处理简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦(tazobactam)，化学名：3-甲基-7氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，结构式如下所示，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果。他唑巴坦是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦钠/哌拉西林钠(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。β-叠氮甲基化青霉烷砜二苯甲酯为他唑巴坦合成中的中间体之一。

目前，他唑巴坦二苯甲酯常见的合成路线中，根据构筑三氮唑环所采用的原料不同，主要有以下两条合成路线。

路线一：先使用叠氮化钠参与反应得到β-叠氮甲基化青霉烷砜二苯甲酯，再经过氧化、环合得到他唑巴坦二苯甲酯；反应方程式如下：

路线二：直接使用1H-1,2,3-三氮唑构筑侧链，然后氧化得到他唑巴坦二苯甲酯；反应方程式如下：

上述两种合成路线中，路线一中叠氮化反应异构体副产物较大，影响产品收率与质量，路线二需要使用极过量的1H-1,2,3-三氮唑，且1H-1,2,3-三氮唑价格高，因此该路线需要的成本大大增加。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法。该路线以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，先后经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯。本发明采用先氧化后构筑侧链的路线，且使用叠氮基三甲基硅烷代替叠氮化钠或者1H-1,2,3-三氮唑构筑侧链，减少异构体副产物的产生，纯度、收率相对较高，成本相对较低，且操作简便，后处理简单，易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，经过热裂解开环、氯甲基化、氧化、叠氮化与环合步骤，得到他唑巴坦二苯甲酯，其特征是，

所述氧化反应为：化合物Ⅲ的二氯甲烷料液降温至0-10℃，加入间氯过氧苯甲酸，保温反应完毕后，经后处理得到化合物Ⅳ的二氯甲烷料液；

所述叠氮反应为：化合物Ⅳ的二氯甲烷料液中，同时滴入叠氮基三甲基硅烷的二氯甲烷溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度20-30℃，控制料液pH＝3.0-5.0；滴加完毕后保温反应，经后处理得到化合物Ⅴ。

其中，以青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物(化合物Ⅰ)为起始原料，经过热裂解开环、氯甲基化得到化合物Ⅲ的具体合成步骤如“翟腾飞.阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究[D].2016年硕士论文”所示。化合物Ⅲ的二氯甲烷料液为参照文献“翟腾飞.阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究[D].2016年硕士论文”的4.3.6中β-氯甲基化青霉烷酸二苯甲酯进行反应，反应料液经抽滤、分液、洗涤、干燥后得到的化合物Ⅲ的二氯甲烷料液直接进行反应，省略了后续的减压浓缩和柱层析步骤。

进一步的，间氯过氧苯乙酸与化合物Ⅲ的摩尔比为(2.0-2.2):1。