[发明专利]化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及化疗药物‑低氧激活前药一体化前药，将化疗药物与低氧激活前药以氧化还原敏感键或非敏感键相连，实现化疗药物和低氧激活前药高效共载和同步递送。本发明以喜树碱作为化疗药物，以PR104A作为低氧激活前药，以二硫键或非敏感碳酸酯键相连，合成一体化前药，并制备自组装纳米递药系统。本发明制备工艺简单，纳米粒载药量高；粒径小且均一，利于纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位；在肿瘤内高水平谷胱甘肽的作用下，触发二硫键断裂实现两种药物的快速释放；低氧激活前药能够有效克服化疗药物通过邻位效应向肿瘤内部渗透与杀伤的限制，实现有效的肿瘤深部渗透与协同抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及化疗药物-低氧激活前药一体化前药及其合成方法，还涉及所述的化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递系统中的应用。

背景技术

癌症仍是威胁人类健康的一大病症，目前癌症的治疗仍是以化疗为主。据报道，化疗药物在杀死肿瘤细胞后，死细胞内剩余的药物能够接着传递给周围的邻近细胞，实现化疗药物自身的增强渗透与放大杀伤作用，这种现象被称为邻位效应。然而这种效应在实际治疗中往往表现得并不理想，原因主要由于化疗药物在发挥作用过程中逐渐被消耗，导致治疗药量下降。同时，当通过邻位效应向肿瘤内部渗透后，内部的低氧肿瘤细胞往往会对常规化疗药物表现出耐受性。因此，单一化疗治疗效果往往并不理想。低氧激活前药是一类在常氧肿瘤细胞内无毒，而在低氧肿瘤细胞内能够选择性地发挥细胞毒作用的药物。将低氧激活前药与化疗药物进行联合递送，低氧激活前药与化疗药物发挥互补作用，能够克服化疗药物发挥邻位效应的障碍，实现在肿瘤低氧区的进一步渗透与杀伤。

然而，因低氧激活前药和化疗药物在理化性质和药动学性质上存在差异，如何实现二者的高效同步递药仍是一个亟待解决的难题。传统纳米载体能将低氧激活前药和化疗药物通过物理包埋的方式实现共载，但这种非共价方式的共载策略存在载药量低、稳定性差、药物易在载体中结晶或提前泄漏等问题。因此，亟需构建更高效的新型药物传递系统用于低氧激活前药和化疗药物的联合递药。相比于传统纳米载体存在的不足，前药自组装纳米递药系统因前药自身作为纳米结构的主体而使得载药量非常高，高载药量则意味着减小载体材料的用量，减少甚至避免因载体材料的大量使用而导致的辅料相关不良反应。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷，本发明拟设计合成化疗药物-低氧激活前药一体化前药，并构建还原敏感触发释药的化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米递药系统，通过共价键合的方式实现化疗药物和低氧激活前药的高效共载和同步递送。化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米系统具有以下特征：一是到达肿瘤细胞内，细胞内的高水平谷胱甘肽触发二硫键的断裂，实现两种药物的快速同步释放；二是低氧激活前药克服化疗药物通过邻位效应向肿瘤深部渗透与杀伤的障碍，实现二者的高效协同抗肿瘤作用。

本发明设计化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的目的是提高低氧激活前药与化疗药物的协同治疗效果，并考察该药物递送系统的还原敏感药物释放及机制、细胞毒性、肿瘤渗透、药动学、组织分布以及抗肿瘤效率。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

化疗药物-低氧激活前药一体化前药，是将低氧激活前药与化疗药物通过氧化还原敏感键或非敏感键相连，所述的氧化还原敏感键为单硫键、单硒键、单碲键、二硫键、二硒键、二碲键、三硫键或间隔二硫醚键，所述的非敏感键为酯键、酰胺键、碳酸酯键或氨基甲酸酯键。

优选地，低氧激活前药与化疗药物以氧化还原敏感键二硫键相连，或以非敏感碳酸酯键相连。

其中，低氧激活前药为一类对正常组织无毒或毒性较低，进入肿瘤低氧微环境后即可被激活产生抗肿瘤活性的药物，优选替拉扎明、TH-302、EO9、AQ4N或PR104A，化疗药物为含有活性羟基或氨基的抗癌药物，选自紫杉烷类化合物、核苷类化合物、蒽环类化合物或喜树碱类化合物。