[发明专利]一种VCAM-1单抗丹参酮IIA纳米结构脂质载体及制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种VCAM‑1单抗丹参酮IIA纳米结构脂质载体及制备方法和用途。该VCAM‑1单抗丹参酮IIA脂质纳米粒由10质量份的丹参酮IIA、84‑89质量份的单硬脂酸甘油酯、0‑5质量份的聚乙二醇单硬脂酸酯、0.5质量份的单氨基终端聚乙二醇硬脂酸酯和0.5质量份的VCAM‑1单克隆抗体制成，本发明所提供的VCAM‑1单抗丹参酮IIA脂质纳米粒可靶向炎症血管内皮细胞，提高药物在病灶部分的分布，从靶向干预血管内皮细胞出发，实现对糖尿病肾病全、高效的靶向治疗。

技术领域

本发明属于药物新型给药系统研究领域，特别涉及一种VCAM-1单抗丹参酮IIA脂质纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是指糖尿病引起的肾脏结构、功能或临床指标的异常，是糖尿病最常见的并发症之一，亦是引起终末期肾功能衰竭(ESRD)的主要原因。最新的研究显示，预计到2030年全世界将有5.5亿糖尿病患者，其中30％～50％的糖尿病患者将进一步发生DN。DN的病理特征主要表现为肾小球肥大、基底膜增厚和系膜区基质沉积，晚期则表现为肾小球硬化和间质纤维化、甚至进入尿毒症期。迄今为止，临床上针对DN的治疗主要是控制血糖和血压、低蛋白饮食、降脂及血管紧张素等药物的干预，但总体疗效不甚满意。因此，如何从DN的发病机制出发来探求一个新的治疗途径变得越来越受到关注。

近年研究发现，肾小球内皮细胞是DN发生及发展的主要靶细胞。肾小球内皮细胞是位于血管和淋巴管内壁的一层高分化单层扁平细胞，由内皮细胞形成的血管内皮位于管腔内血液循环和血管壁之间，是维持血管通透性的主要屏障，也是代谢物质和血流动力学信号调节肾小球微循环的靶点。DN发生时，以糖代谢紊乱为主的多种因素可导致内皮细胞产生大量活性氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)，ROS可作用于肾小球基底膜，使基底膜中的脂质发生过氧化，从而增加肾小球的通透性，使蛋白质易于通过内皮细胞而沉积在基底膜；ROS直接作用于内皮细胞，提高NF-κB的活性，减少肾小球内皮硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的合成，使基底膜增厚或者直接破坏内皮细胞的糖蛋白，从而损伤内皮细胞的结构和功能；ROS还可引起抗氧化酶糖基化或氧化，导致超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷脏甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性降低，削弱机体清除自由基的能力，进而促进DN发生及发展。因此，从逆转肾小球内皮细胞的氧化应激损伤入手，寻找一种有效治疗DN的手段具有十分重要的研究价值与临床意义。

鉴于DN对人类健康的巨大危害，寻找有效防止DN的药物已成为当下的研究热点，而发掘传统药材，从中草药中开发出能有效防治DN的药物已凸显明显的优势，中草药本身及其提取物已被广泛用于治疗各种疾病，包括糖尿病肾病的治疗。

丹参酮IIA是丹参的脂溶性有效单体，具有抗氧化、清除氧自由基、抑制血小板聚集和抗凝血、抑制平滑肌细胞的增殖、扩张冠脉血管等药理作用。近年研究表明，丹参酮IIA可抑制过氧化氢诱导的内皮细胞NF-κB的活性、上调eNOS的表达等途径改善高糖所引起的内皮舒张功能障碍；通过调整线粒体膜电位，抑制细胞色素C从线粒体释放进入胞浆中，起到抗细胞凋亡的作用。但该药物用于DN仍有许多不足：药物对于肾脏组织无特异性选择作用，导致药物在靶部位的分布较低，影响疾病的有效治疗；药物在非靶部位的积聚可能增加药物的不良反应发生率。因此，有必要采用制剂手段从增加药物体内循环时间、改变体内分布等方面出发，显著提高丹参酮IIA针对DN的治疗效果，同时减少其不良反应。

纳米给药系统在实现药物靶向分布、延长药物体内作用时间等方面具有其独特的优势：①实现药物的缓释、控释；②实现药物的靶向传递；③实现不稳定药物的稳定传递；④实现亲脂药物的高载药量。基于纳米给药系统的上述特性，通过对丹参酮IIA的高效包载，并对纳米载体表面结构进行适当的修饰，将有可能使丹参酮IIA靶向输送到肾小球内皮细胞，使得DN主动靶向治疗的设想成为现实。