[发明专利]尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用，特别是作为治疗丙型肝炎的用途。试验证明本发明的尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物具有抑制HCV病毒复制的活性，同时所述尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物具有比目前治疗丙型肝炎药物索非布韦体外活性高、开发系数大等优点，可用于治疗丙型肝炎药物的开发。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用，适用于治疗黄病毒科病毒感染，特别适用于治疗丙型肝炎。

背景技术

由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其归为黄病毒科HCV。黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属(flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68个，基于血清学亲缘关系进行分组。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。

世界卫生组织估计丙型肝炎病毒(HCV)每年有3-4百万新增的患者，在全世界的感染者已超过2亿，在中国超过1000万人，HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒。

丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。

长期丙型肝炎病毒感染轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。

最初治疗HCV感染的方法是干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。

吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于慢性丙型肝炎(HepatitisC)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。

但是，由于sofosbuvir在体内生物利用度低，需要用较大的给药剂量，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视，因此，开发新的生物利用度高及更长的半衰期、药效高的HCV感染治疗药物仍是临床的迫切需求。

发明内容

本发明的目的是对尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构进行更进一步的改造，以期得到具有更低毒性和更高抗丙型肝炎病毒(HCV)活性的新型尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物类似物，为今后深入研究与开发本发明化合物的抗病毒应用奠定基础。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一种尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：

其中：