[发明专利]银杏叶提取物在制备抗顺铂诱导肾间质纤维化的药物中的应用

说明书

本发明公开了银杏叶提取物在制备抗顺铂诱导肾间质纤维化的药物中的应用。该药物为抑制肾组织中HIF‑1α表达水平的药物，以及抑制顺铂诱导人肾小管上皮细胞转分化的药物。本发明为银杏叶提取物提供了一种新的医药用途，为解决目前使用顺铂诱导肾间质纤维化的弊端带来了新的用药途径。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及银杏叶提取物在制备抗顺铂诱导肾间质纤维化的药物中的应用。

背景技术

流行病学研究发现，全球终末期肾病发病率不断升高。肾间质纤维化是各种慢性肾病的共同阶段，最终可发展为终末期肾病；目前缺乏疗效确切的防治措施，只能通过透析等来维持。顺铂作为临床最常用化疗药物之一，也是肾损伤的主要药物之一；对于顺铂急性肾损害的防治，临床上多采用的水化疗法辅以利尿药和脱水剂，但轻度的顺铂肾损害病例仍常见，严重的病例也时有发生；顺铂急性肾损伤可发展为不同程度的肾间质纤维化。不少研究发现中医药在防治顺铂肾损害方面凸显其优势。

低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1,HIF-1α)是细胞应对缺氧等的关键转录调节因子，与顺铂肾毒性及慢性化的主要机制如缺血缺氧、炎症和氧化损伤密切相关。顺铂降低肾血流量，导致肾脏缺血缺氧和氧化损伤，而缺氧和氧化应激均可通过调节肾脏HIF-1α，影响肾损伤和间质纤维化的发生发展。另外，顺铂诱导肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化的重要环节之一，在顺铂肾间质纤维化的发生发展中起重要作用。

银杏叶资源丰富，其提取物(EGB)所含黄酮类含量高、种类多，是很好的天然抗氧化剂。EGB具有多种药理作用，包括改善血液循环、抗缺氧、抗炎和抗氧化损伤等作用，与顺铂致肾缺血缺氧、炎症及氧化损伤等相对应，且具有抗肿瘤作用。多年来EGB在临床上用于防治中枢神经系统、心血管系统的疾病及糖尿病并发症等，效果显著。近年来报道EGB可减轻大鼠的缺氧肾损伤和降低其血清HIF-1α，以及可保护急性顺铂肾损伤，但EGB对顺铂肾间质纤维化的作用和机制未见研究。

发明内容

本发明的主要目的在于提供银杏叶提取物在制备抗顺铂诱导肾间质纤维化的药物中的应用，为银杏叶提取物提供了一种新的医药用途，为解决目前使用顺铂过程中引发肾间质纤维化的弊端带来了新的用药途径。

发明人通过研究银杏叶提取物(EGB)对顺铂肾间质纤维化的作用和机制发现，所述药物为抑制肾组织中HIF-1α表达水平的药物，能够降低肾组织HIF-1α的表达，保护顺铂诱导的肾功能和肾组织的损伤，抑制顺铂诱导的肾间质纤维化，降低肾组织纤维化相关蛋白α-SMA的表达水平。

发明人还发现，所述药物为抑制顺铂诱导人肾小管上皮细胞(HK-2)转分化的药物，体现为可抑制人肾小管上皮细胞的波形蛋白的表达水平，促进该细胞的上皮型钙黏蛋白的表达水平；而且还能够用于提高人肾小管上皮细胞的活性，提高该细胞中的超氧化物歧化酶的活性，降低该细胞中的丙二醛和活性氧含量，与EGB的抗氧化作用有密切关系。

银杏叶提取物(EGB)及其制剂在国内外应用广泛，各国药典中多有EGB的质量标准，本申请所述的银杏叶提取物的规格优选为EGB761，尤其是其注射液(商品名为金纳多注射液)。本发明的银杏叶提取物用于抑制顺铂肾间质纤维化时，其注射剂药物可以采用静脉注射、腹腔注射等常用给药方式。

附图说明

图1为动物实验中各组大鼠的血清BUN、血清Scr和尿液NAG的比较。图中，Control为正常对照组，Cisplatin为顺铂模型组，Cisplatin+L-EGB、Cisplatin+M-EGB、Cisplatin+H-EGB分别为EGB低、中、高剂量组，以下图示相同。

图2为动物实验中各组大鼠肾组织的HE染色图。

图3为动物实验中各组大鼠肾组织的肾小管间质损伤指数比较。

图4为动物实验中各组大鼠肾组织的Masson染色图。